[发明专利]评估患消化性溃疡的危险度的方法,包括定量测定血清样品中胃蛋白酶原I(PGI)和胃泌素－17的浓度的步聚

说明书

本发明涉及一种通过确定个体中胃炎的存在及其局部解剖表型来评价该个体患消化性溃疡的危险度的方法。

慢性胃炎是一种非常常见的疾病。据评估全世界的人几乎一半在其一生中的某个(些)阶段患有胃炎。慢性胃炎最常见由幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)感染引起，而且认为大多数病历是因为抗这种细菌的免疫反应造成了慢性胃炎[1-6]。

慢性胃炎是一种由唯一的细菌感染引起的疾病，具有慢性和终身患病的特征。胃炎的自发治愈，胃窦和胃体粘膜的正常化，是很罕见的。慢性胃炎的自然进程通常是从炎症到萎缩的一系列改变，其中萎缩明显改变胃粘膜的结构和功能。慢性胃炎的后果表现为几种重要的功能障碍，这些功能障碍看起来显示与特异性改变有关并与胃炎进程中某些特定的状态有关。

细菌感染导致胃粘膜的由免疫活性淋巴细胞和浆细胞，通常为粒细胞组成的单纯炎症[7-11]。对儿童和青年人群的研究提示慢性炎症是早期胃炎的优势初始表型。对于年龄较大的人群，萎缩和粘膜下肠化生是普遍的现象，并随着年龄的增长而增加[12-18]。

研究表明从慢性胃炎到萎缩是一个缓慢的过程。胃炎以及随后的萎缩是胃粘膜的几种功能和稳态受损的重要原因。萎缩导致随着萎缩的进展体部和窦部粘膜的酸、胃蛋白酶原和胃泌素的分泌故障(正常胃粘膜腺体损失)。

幽门螺杆菌感染和胃炎都是消化性溃疡(包括十二指肠和胃溃疡)重要的危险因子。胃炎能发展为十二指肠溃疡和胃溃疡，这提示幽门螺杆菌感染，胃炎及溃疡形成之间的因果关系[19，20]。胃窦炎(炎症仅局限于胃窦)或全胃炎(胃窦和胃体都有炎症)使患十二指肠溃疡的危险性增加约十倍[19]。胃窦炎或全胃炎同时伴有胃窦萎缩时与具有正常胃的人相比可能增加患胃溃疡的危险度，尤其从积累和相关的角度说，可使该危险度增加几十倍[21，22]。

胃炎也可能降低溃疡发生的危险性，尤其是当胃炎发生在胃体并且进展为明显的萎缩时。与胃窦损伤的有无和程度无关，消化性溃疡发生的危险度降低到甚至比有一个正常的胃的人群更低的水平。

总的来说，患消化性溃疡的危险度随着胃窦损伤(胃炎和萎缩)程度的增加呈指数增加，但是随着胃体损伤程度的增加呈指数下降。

源自人胃粘膜的胃蛋白酶原经电泳可以区分出7种表型。其中五种迁移速度最快的组成免疫学特性一致的胃蛋白酶原I组，其余的两种形成胃蛋白酶原II组。I组的胃蛋白酶原仅由胃体部的主要细胞和分泌细胞合成。相对的，全胃的腺体都能合成I组I的胃蛋白酶原，某种程度上十二指肠上部的Brunner氏腺体也能合成。健康人血清中胃蛋白酶原I浓度大约是胃蛋白酶原II浓度的6倍。胃体部萎缩性胃炎的血清胃蛋白酶原I浓度下降，而血清胃蛋白酶原II浓度保持原有水平。因此，血清中胃蛋白酶原I浓度很好地反应了胃体部胃蛋白酶原分泌细胞的数量和状态。胃体部萎缩性胃炎越重，血清中胃蛋白酶原I浓度越低。血清中低胃蛋白酶原I浓度可指示严重的萎缩性胃体炎，其灵敏度大于90％，特异性接近100％[23]。

胃泌素至少以三种形式在胃肠道中分泌，测定血清胃泌素(总血清胃泌素)便可检测这三种胃泌素的免疫反应活性。胃泌素三种亚型分别被称为极小胃泌素(G-14)，小胃泌素(G-17)，大胃泌素(G-34)。生理上最重要的是胃泌素-17和胃泌素-34。胃泌素-17促进盐酸分泌的作用是胃泌素-34的6倍。分泌胃泌素的细胞被称为G细胞，胃窦和十二指肠都有G细胞。最重要的胃泌素分泌加速剂是迷走神经的紧张和蛋白降解产物。pH值低于2.5减慢胃泌素的分泌。胃窦分泌的胃泌素90％以上是胃泌素-17，而十二指肠主要分泌胃泌素-34[24]。禁食时血清中主要为胃泌素-34，餐后血清中主要是胃泌素-17[25]。还用蛋白刺激试验研究过胃泌素-17的分泌。在该试验中，清晨采未进食时的血样，病人进高蛋白饮食后，每隔15分钟采血，共2小时。最大分泌量在进食后大约20分钟时出现。

患萎缩性胃窦炎时窦部的粘膜萎缩并因此其胃泌素-17分泌下降，因而它在血清中的浓度也减少。因此血清胃泌素-17浓度的减少可以表明窦的萎缩和这个部位患癌症的危险上升。窦部粘膜萎缩时，蛋白刺激试验反应也下降，这种蛋白刺激试验似乎比单纯血清浓度测定更灵敏地反映萎缩。在WO 96/15456中介绍了一种通过测定胃的不同部位的萎缩来筛查癌症危险度的方法。