[发明专利]具有麻醉剂活性的3α－羟基－3β－甲氧基甲基－21－杂环取代的类固醇

说明书

                      发明背景

发明领域

本发明涉及医药化学领域以及用于调节脑兴奋性的新颖的类固醇衍生物和方法。更具体地说，本发明涉及3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-取代的-5α-(和5β-)孕烷-20-酮，它具有可取的用作镇静剂/安眠剂和麻醉剂的性能。

相关背景技术

天然产生的神经活性类固醇不适合作为镇静剂/安眠剂，因为它们的口服生物利用度不佳，据推测是由于它们迅速的首过代谢导致的(Hogenkamp.D.J.等，《医药化学杂志》40：61-72(1997))。加入3β-取代产生了在动物体内不显示强口服活性的神经活性类固醇，但它们通常会持续过长的时间以致无法作为有用的镇静剂/安眠剂。镇静剂/安眠剂在人体内应当具有＜5小时的消除半衰期，以避免残留的次日效应和连续每晚给药后的蓄积(Nicholson，A.N.，《药物》31：164-176(1986))。然而，我们已发现：3β-甲氧基甲基-取代的类固醇在保持了其他3β-取代的神经活性类固醇的口服活性的同时还具有使得它们能用作镇静剂/安眠剂和麻醉剂的持续作用时间。

Bolger等在美国专利5,232,917中公开了下列结构式的化合物：其中R₁-R₁₃各自选自大量基团。这些化合物记载为可用作抗惊厥药、镇静剂/安眠剂和麻醉剂。

国际公开的申请WO95/21617公开了以下结构式的化合物：其中R、R₁-R₁₀各自选自大量基团。这些化合物记载为可用作抗惊厥药、镇静剂/安眠剂和麻醉剂。

                          发明概述

本发明涉及3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-取代的-5α-(和5β-)孕烷-20-酮，它们具有尤为可取的可用作镇静剂/安眠剂和麻醉剂的性能。

本发明还涉及式I化合物作为麻醉剂的用途。

本发明的第一个方面涉及式I表示的新颖的甲氧基甲基-取代的类固醇。

本发明的第二个方面涉及作为镇静剂-安眠剂的新颖的式I化合物。

本发明的第三个方面是提供一种通过对需要这种治疗的哺乳动物给药式I化合物来诱导麻醉的方法。

本发明的第四个方面是提供一种药物组合物，它含有有效量的式I化合物，并混合有一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

                         发明详述

本发明是这样一种发现的结果：新颖的式I表示的3β-甲氧基甲基-3α-羟基-取代的类固醇具有使得它们尤其可用作镇静剂/安眠剂和麻醉剂的持续作用时间。

在本发明的这个方面有用的化合物是式I表示的3β-甲氧基甲基-3α-羟基-取代的类固醇：或其药学上可接受的盐、药物前体或溶剂化物，其中：

R₁是H或甲基；

R₂是5α-或5β-H；

R₃是可选取代的N-连接的杂芳基或-X-R₄基；

R₄是可选取代的碳连接的杂芳基；和

X是O、S或N。

一组优选的式I化合物是其中R₄为可选取代的碳连接的二环杂芳基而X＝O的化合物。

另一组优选的式I化合物是其中：R₄为可选取代的碳连接的杂芳基；而X＝S。

另一组优选的是其中R₃为可选取代的N-连接的单环杂芳基的式I化合物。优选的神经活性类固醇包括3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮和21-(5’-氨基-[1，3，4]-噻二唑-2-基硫基)-3α-羟基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮。

更优选的一组式I化合物是其中R₄为可选取代的碳连接的二环杂芳基的N-氧化物，并且X＝O的化合物。

其他更优选的组包括其中R₃为可以可选地被取代的N-连接的咪唑或四唑的式I化合物。