[发明专利]生物活性亲脂性化合物的水溶性组合物

说明书

发明领域

本发明涉及生物活性亲脂性化合物的水溶性组合物、用于制备该组合物的化合物、制备该化合物和组合物的方法以及该组合物用作治疗药物和化妆品的用途。

发明背景

许多生物活性化合物高度亲脂性(疏水性)，也就是说它们可溶于脂类(油)和一些有机溶剂，同时基本不溶于水或仅仅是微溶于水。生物活性化合物在水介质中缺乏可溶性是其治疗性应用的一个重要限制因素，难以将所述化合物有效给予患者。当以油溶液或某些类型的水和/或油悬浮液或乳浊液形式给予亲脂性化合物时，亲脂性化合物其生物利用度极低，也就是说在体循环中所述化合物的浓度低和见效(build-up)时间长。这种生物利用度低通常与给药途径(局部给药、口服给药、非肠道给药)无关。

先有技术已知多种克服这一限制的方法。一种已知方法是：将亲脂性化合物溶解于与水混溶性有机溶剂中，例如乙醇或丙二醇。亲脂性化合物但是当这样的溶液与血液或胃肠液混合时，亲脂性化合物通常沉淀为固体或液体乳浊液，导致生物利用度低。此外，许多亲脂性化合物没有水混溶性有机溶剂。另一种方法是：将亲脂性化合物掺入不同组合物中，该组合物通常是不均一多相乳浊液，包含油和溶剂以及表面活性剂。这些组合物可以提高所述化合物的生物利用度，而不能明显提高其在水介质中的溶解度，但是这些组合物一般只适用于特殊给药形式，通常为局部应用。当必须通过摄入或注射给予所述化合物而且通常水溶液或水溶性固体组合物是唯一可接受的给药形式时，这种组合物几乎没有治疗应用价值，这种组合物也可诱导哺乳动物产生保护性免疫反应。

先有技术也已知几种制备生物活性亲脂性化合物的均一水溶液的方法。一种方法是：制备比原化合物水溶性更好的亲脂性化合物衍生物或类似物。最简单的情况是，该衍生物是所述化合物可溶性盐，这种盐衍生物通常保留原来的生物活性，但是这一方法仅适用于具有酸性质或碱性质的化合物。如果在原化合物中导入更多修饰以提高其溶解度，那么经常观察到该化合物原有的生物活性降低甚至完全丧失。

另一种加溶方法是：制备在生理条件下能够释放出原生物活性化合物的水溶性衍生物。这种衍生物也称为前体药物，它通常提高所述化合物的生物利用度并且也可以确保靶向给予所述化合物或确保其在一段时期内持续释放。但是，因为这种方法通常依赖于原化合物中存在某些官能团，所以不是普遍适用的。另外，通过化学修饰提高化合物的溶解度的合成方法则相对复杂而且昂贵。

另一种生物活性亲脂性化合物的加溶方法取决于形成水溶性复合物。一个实例是与包含两个相反溶解趋势(亲脂和亲水)的部分的两亲化合物的复合物。这类化合物通常既溶于有机溶剂又溶于水，因此通常通过在合适的水混溶有机溶剂中溶解生物活性亲脂性化合物和两亲化合物，并且用水稀释所述溶液，可实现所述加溶作用。在某些情况下，通过蒸发或冷冻干燥部分或完全去除原溶液或水稀释溶液中的有机溶剂，用合适的水介质重新溶解浓缩物，而不溶于水的亲脂性化合物不会沉淀。当辅助性有机溶剂不能完全从所述组合物中去除时，该溶剂必须是药学上可接受的，这就限制了适用溶剂的选择。

需要加溶的生物活性亲脂性化合物属于不同治疗药物类型，如维生素(例如维生素E)、抗生素尤其是多烯大环内酯抗生素(两性霉素B、制霉菌素、杀念珠菌素)、自由基清除剂(例如生育酚、泛醌)、免疫抑制剂(例如环孢菌素)等。先有技术已知各种解决这些亲脂性化合物以及其他亲脂性化合物的溶解度问题而且提高它们的生物利用度的方法，包括形成水溶性复合物。

美国专利号5,686,110公开了不溶于水的化合物(包括两性霉素B和环孢菌素)与端接烷基或烯烃基的聚醚聚合物的水溶性复合物，所述聚合物既溶于水又溶于有机溶剂。冻干仅在存在辅助性有机溶剂的情况下形成的所述水溶性复合物，用缓冲溶液重新溶解。重新形成的水溶液仅具有最主要决定于溶液pH的有限稳定性。而且，分子量较高(2,000-5,000)的聚乙二醇甲醚聚合物用作优选加溶剂，可增加使所述生物活性化合物加溶所必需的聚合物重量。

美国5,798,333公开了环孢菌素的均一水溶性组合物(浓缩物)，它能用水溶液稀释而不会使环孢菌素发生沉淀。所述浓缩物包括溶解于亲水有机溶剂(如丙二醇)的环孢菌素和水溶性维生素E(聚氧乙烯(polyoxyethanyl)-a-生育酚琥珀酸酯，TPGS)。没有公开不合溶剂的组合物，因为它们可能不稳定或不均一。