[发明专利]含有嘧啶衍生物和环糊精的药用组合物

说明书

本发明涉及含有1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物和环糊精的药用组合物并涉及它们在治疗和/或预防偏头痛、癫痫发作、神经学上的疾病如癫痫症和/或具有神经学上损害的疾病如中风、脑损伤、头部伤害和出血中的用途。

在西方世界，大脑局部缺血是发病和死亡的一个主要原因，但是对这种疾病的药物治疗仍然是不充分的并且预防仍是最有效的治疗(De Deyn，P.P.，De Reuck，J.，Deberdt，W.，Vlietinck，R.，Orgogozo，J.M.(1997)用吡拉西坦治疗急性局部缺血性中风.Stroke，28，2347-2352)。在患有进行性的而不是威胁生命的局部缺血损害的中风受害者中提供神经保护的药物对于所述疾病的治疗将具有深远的意义。

式A化合物其中R₁为H或以下基团中的一个(一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基任选取代的基团)：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6链烷酰基；R₂和R₃独立为H或以下基团中的一个(一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基任选取代的基团)：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6链烷酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基或C_1-6烷基磺酰基；R₄和R₅独立为H、C_1-6烷基或R₄和R₅与它们连接的碳原子一起为C_3-6亚环烷基(每个烷基或亚环烷基任选用一个或多个卤基、氰基、羟基、氨基或C_1-6烷基取代)；而R₆、R₇和R₈独立为H、卤基、羟基、巯基、硝基、氰基或以下基团中的一个(任选由一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基取代；且任何的氮原子任选由一个或多个C_1-6烷基取代)：C_1-6烷基、C_1-6链烷酰基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基羰基、羧基、C_1-6链烷酰基氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C_2-6烷基氨基甲酰基或C_1-6链烷酰基氨基；它们的制备方法和它们在治疗和/或预防癫痫发作、神经学上的疾病如癫痫症和/或具有神经学上的损害的疾病如中风、脑损伤、头部伤害和出血中的用途描述于WO95/10521(Knoll AG)。制备这些化合物的方法公开于WO98/07724(Knoll AG)。

可是，所述式A化合物具有缺点，它们不溶于水并且口服固体后在人体中具有短的血浆半衰期。这些结果提示这些化合物在治疗中风中的用途受到限制。令人惊讶地，本发明解决了这些问题并且提供一种有效地治疗中风的潜在的方法。