[发明专利]环氨基甲酸酯和环酰胺衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及用作黄体酮受体促效剂和拮抗剂的化合物，它们的制备和用途。

发明背景

细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。

对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。然后该复合物转运到细胞核，与细胞DNA中存在的特异性基因结合。一旦结合于DNA序列，该复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。

将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。

已知PR拮抗剂(天然和合成)在女性健康中起重要作用。PR拮抗剂用于节育制剂，尤其是存在ER促效剂时。ER促效剂用于治疗绝经期的病症，但发现与子宫(未切除子宫的女性)的增生作用相关，将导致增加卵巢癌的危险性。与PR促效剂联用能减少/除去这种危险性。

PR拮抗剂也可用于避孕。在这种情况下它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可与PR促效剂联用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如枸橼酸他莫昔芬)联用(WO 96/19997 A1 1996年7月4日)。

PR拮抗剂也可以用于治疗激素依赖性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商：Birkhaeuser，Boston，Mass编著Vedeckis)和子宫癌和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。

PR拮抗剂还可用于激素替代治疗，与部分ER拮抗剂(如枸橼酸他莫昔芬)联用治疗绝经后的患者(US5719136)。PR拮抗剂如米非司酮已显示出对侵蚀性溃疡具有骨骼保护的作用，因此可用于治疗绝经期相关的骨质疏松症(Barengolts等人，Bone，17，21，1995)。

已显示在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。

Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗剂二氢喹啉1。

Jones等人(美国专利No.5,693,646)描述了作为PR配体的烯醇醚2。

Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物3。

Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998).描述了作为PR拮抗剂的内酯4、5和6。

Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。

Combs等人公开了作为PR配体的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。

Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。

Hamann等人描述了PR拮抗剂10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。

Chen等人描述了PR拮抗剂11(Chen等人POI-37，16^th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。

Kurihari等人描述了PR配体12(J.Antibiotics，50，360，1997)。

发明详述

本发明的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

A和B各是选自S、CH或N的取代基；

条件是当A是S时，B是CH或N；条件是

当B是S时，A是CH或N；

和A与B不能同时为CH；