[发明专利]环脲和环酰胺衍生物

说明书

                        发明领域

本发明涉及作为黄体酮受体促效剂和拮抗剂的化合物，以及它们的制备和用途。

                        发明背景

细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。

对PR而言，天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也制备了合成化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮，它们可作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。

将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。

已知，PR促效剂(天然的和合成的)在妇女健康中起重要作用。PR促效剂可用于生育控制制剂，通常在存在ER促效剂时。ER促效剂可用于治疗绝经期综合症，但是伴有子宫增生的作用，这会导致患子宫癌危险的上升。同时施用PR促效剂可降低或消除这种危险。

PR拮抗剂可用于避孕。在这种情况下，它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，与可与PR促效剂联用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用(WO 96/19997 A1，1996年7月4日)。

PR拮抗剂可以用于治疗激素依赖性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass.，编者Vedeckis)，以及子宫癌和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertilityand Sterility，56，402，1991)。

PR拮抗剂还可用于激素替代治疗，与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用治疗绝经后的患者(美国专利5719136)。

已显示，在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮(onapristone))是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。

本发明的化合物已表现出可作为结合于PR的黄体酮的竞争性抑制剂，且无论在体外和体内的功能性模型中都可作为促效剂和/或拮抗剂起作用。这些化合物可用于避孕，治疗纤维瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌中，以及用于绝经后激素代替疗法。

Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述了PR拮抗剂二氢喹啉1。

Jones等人描述了作为PR配体的烯醇醚2(美国专利No.5,693,646)。

Jones等人描述了作为PR配体的化合物3(美国专利No.5,696,127)。

Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的内酯4，5和6(J.Med.Chem.，41，291，1998)。

Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。

Combs等人公开了作为PR配体的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。

                        8

Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。

Hamann等人描述了PR拮抗剂10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。

Chen等人描述了PR拮抗剂11(Chen等人，POI-37，16^th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。

Kurihari等人描述了PR配体12(J.Antibiotics，50，360，1997)。