[发明专利]环烷基取代的苯并咪唑、它们的制备及其用途

说明书

本发明涉及新颖的苯并咪唑，它们的制备以及作为聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC2.4.2.30)酶抑制剂用于生产药物的用途。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也叫做聚(ADP-核糖)合酶(PARS)，是在细胞核中发现的一种调节酶(K.Ikai等，《组织化学与细胞化学杂志》1983，31，1261-1264)。假定PARP与DNA断裂的修复有关(M.S.Satoh等，《自然》1992，356，356-358)。DNA链的损害或断裂激活酶PARP，当它被激活时，会催化ADP-核糖从NAD的转移(S.Shaw，Adv.Radiat.Biol.1984，11，1-69)。在这个过程中，烟酰胺从NAD释放。烟酰胺通过其他酶转化回到NAD中，同时消耗能量载体ATP。因此PARP的过度活化将导致ATP的非生理性的大量消耗，而这在极端情况下会导致细胞损害和细胞死亡。

已知自由基诸如超氧阴离子、NO和过氧化氢可导致细胞中的DNA损害并因此激活PARP。在许多病理生理状态中都观察到了大量自由基的形成，假定这种自由基的积聚导致或有助于所观察到的细胞或器官损害。这包括例如器官的局部缺血状态，如在中风、心肌梗死(C.Thiemermann等，《美国国家科学院院报》1997，94，679-683)或肾局部缺血中出现的，还包括再灌注损害，例如在心肌梗死的溶解术后出现的(参见上文：C.Thiemermann等)。因此，对酶PARP的抑制可能是至少部分阻止或减轻这种损害的一种方式。PARP抑制剂因此可代表用于治疗许多疾病的新颖的治疗物质。

PARP影响DNA损害的修复并因此也可参与癌症的治疗，因为在与具有细胞抑制活性的物质结合时观察到了较大的对肿瘤组织的作用潜力(G.Chen等，《癌症的化学治疗与药理学》1988，22，303)。

肿瘤的非限制性实例是白血病、成胶质细胞瘤、淋巴组织瘤、黑瘤以及乳癌和宫颈癌。

还发现PARP抑制剂可显示出免疫抑制作用(D.Weltin等，《国际免疫药理学杂志》1995，17，265-271)。

同样还发现PARP与其中免疫系统起重要作用的免疫学紊乱或疾病有关，诸如象类风湿性关节炎和脓毒性休克，并且PARP抑制可显示出对疾病过程的有益影响(H.Krger等，《炎症》1996，20，203-215；W.Ehrlich等，《国际风湿病学》1995，15，171-172；C.Szabo等，《美国国家科学院院报》1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等，《欧洲药理学杂志》1998，342，67-76)。

为本发明的目的，PARP理解为包括上述PARP酶的同工酶。

PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺在循环衰竭模型中显示出保护作用(S.Cuzzocrea等，《英国药理学杂志》1997，121，1065-1074)。

还有实验证据表明酶PARP的抑制剂可有益地作为治疗糖尿病的药剂(V.Burkart等，《自然医学》1999，5，314-319)。

苯并咪唑已描述过许多次。因此，DE3830060公开了作为红细胞聚集抑制剂的烷基化衍生物。DE3522230提到了作为血小板聚集抑制剂的2-苯基苯并咪唑的酯衍生物。在苯环上具有取代胺残基的卤素取代的2-苯基苯并咪唑已在WO98/06703中描述为MCP-1拮抗剂。

还已知其中苯并咪唑基被酰胺基取代的2-苯基苯并咪唑。在苯环上带有烷氧基的2-苯基苯并咪唑的5-酰胺基衍生物已在WO94/12461中描述为cAMP磷酸二酯酶的抑制剂。在有关类似衍生物的DE3546575(例如实施例15)中发现这些化合物诱导了正向变力作用。在3位上具有吡啶基的4-酰胺基衍生物同样在WO97/48697中提到作为cAMP磷酸二酯酶的抑制剂。

2-苯基苯并咪唑-4-甲酰胺的合成已在《英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑》1979，2303-2307中作了描述。在《医药化学杂志》1990，33，814-819中提到了在酰胺残基上具有取代烷基链并据说有细胞毒性作用的类似化合物。另一方面，WO97/04771提到了抑制PARS的苯并咪唑-4-甲酰胺。特别是，其中描述为活性的衍生物在2位上有苯环，且该苯环还可被简单取代基诸如硝基、甲氧基和CF₃取代。尽管这些物质中有些显示出良好的对酶PARP的抑制，但该文中描述的衍生物具有这样的缺点：它们在水溶液中显示出很小或没有溶解性，因此不能作为水溶液给药。