[发明专利]血管紧张肽原酶抑制剂

说明书

本发明涉及新的哌啶衍生物、其制造和作为药物的用途。尤其是，本发明涉及具有通式I的哌啶衍生物：

其中：

R¹是a)-(CH₂)_k-N(R³，R⁴)且其中k为2、3或4；

b)-(CH₂)_k-O-R³，其中k为2、3或4；

c)-(CH₂)_m-R⁵，其中m为1或2；或

d)-(CH₂)_l-R⁶，其中l为1、2或3；

R²是低级环烷基烷基、1，1，1-三氟乙基、苯基或苄基，其中苯基或苯基视需要独立地被1-3个卤素、氰基、C₁-C₃烷氧基或硝基取代；

R³为氢原子或C₁-C₃烷基；

R⁴是氢原子、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷基磺酰基、氨基磺酰基、C₁-C₃烷基氨基磺酰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、C₁-C₃烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基；

R⁵是C₁-C₃烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、二-C₁-C₃烷基氨基羰基或氰基；

R⁶是咪唑基或三唑基；前提是，如果咪唑基或三唑基通过C-N-键键接，l为2或3；及其药物可接受的盐。

本发明还涉及包含结构式(I)化合物和药物可接受载体和/或助剂的药物组合物。

本发明的哌啶衍生物对天然酶血管紧张肽原酶具有抑制活性。它们可因此用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症。因此，本发明涉及一种预防和/或治疗处理与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症的方法，该方法包括将结构式(I)化合物向人或动物给药。另外，本发明涉及这些化合物在制备用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症的药物中的应用。

本发明还涉及制备结构式(I)化合物的方法。

WO97/09311公开了具有类似结构的哌啶衍生物。但这些四氢喹啉化合物具有低的体外效力。

除非另有所指，以下定义用于说明并定义在此用于描述本发明的各术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”用于指一种由1-7，优选1-4个碳原子组成的基团。

术语“烷基”是指具有1-20个碳原子，优选1-16个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基团。

术语“低级烷基”是指具有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语的例子进一步为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基之类的基团。

术语“环烷基”是指3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基团。

术语“环烷基烷基”是指具有3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基团的具有1-5个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价饱和脂族碳基团。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟和氯是优选的。

术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。

术语“烷基磺酰基”是指基团-SO₂-R’，其中R’是低级烷基。

术语“氨基磺酰基”是指基团NH₂-SO₂-。

术语“烷基氨基磺酰基”是指基团R’-NH-SO₂-，其中R’是烷基。

术语“烷基氨基羰基”是指基团R’-NH-C(O)-，其中R’是烷基。

术语“烷基羰基”是指基团R’-C(O)-，其中R’是烷基。