[发明专利]被糖基取代的1,4－苯并硫杂吖庚因－1,1－二氧化物衍生物,其制备方法,含有这些化合物的药物和其用途

说明书

本发明涉及取代的1，4-苯并硫杂吖庚因-1，1-二氧化物衍生物，其生理上耐受的盐和生理功能衍生物。

1，4-苯并硫杂吖庚因-1，1-二氧化物衍生物和其用于治疗高脂血和动脉粥样硬化和高胆固醇血中的用途已经有描述[参见PCT申请PCT/GB 95/01884，公开号WO 96/05188]。

本发明的目的是获得其他对高脂血显示治疗作用的化合物。特别是，该目的包括发现与现有技术的化合物相比，在更低剂量能够引起更高的胆汁酸分泌的新化合物。

因此，本发明涉及式I化合物

其中

R¹是甲基，乙基，丙基，丁基；

R²是H，OH；

R³是糖残基，二糖残基，三糖残基，四糖残基，其中这些糖残基，二糖残基，三糖残基或四糖残基非强制性地被糖保护基一取代或多取代；Z是-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-NH-，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-O-，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-(C＝O)_m，共价键；n是0或1；m是0或1；和其药学上耐受的盐和生理功能衍生物。

优选的式I化合物是其中一个或多个基团具有如下意义的化合物：

R¹是乙基，丙基，丁基；

R²是H，OH；

R³是糖残基，二糖残基，其中这些糖残基或二糖残基非强制性地被糖保护基一取代或多取代；Z是-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-NH-，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-O-，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-(C＝O)_m，共价键；n是0或1；m是0或1；和其药学上耐受的盐。

特别优选的式I化合物是其中一个或多个基团具有如下意义的化合物：

R¹是乙基，丁基；

R²是H，OH；

R³是糖残基，其中这些糖残基非强制性地被糖保护基一取代或多取代；Z是-(C＝O)_n-C₀-C₄-烷基，共价键；和其药学上耐受的盐。

因为其与起始化合物或基础化合物相比具有更高的水溶性，药学上耐受的盐特别适合于药用。这些盐必须具有药学上耐受的阴离子或阳离子。本发明化合物合适的药学上耐受的酸加成盐是无机酸，如盐酸，氢溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，磺酸和硫酸，以及有机酸，如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，乙醇酸，异硫羰酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸和三氟乙酸的盐。作为医用，氯盐是特别有用的。合适的药学上耐受的碱盐有铵盐，碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。

与非药学上耐受阴离子的盐也包括在本发明的范围内，作为制备或纯化药学上耐受盐的中间体，和/或用于非治疗，例如体外应用。

本文所用的术语“生理功能衍生物”指本发明化合物的任何生理上耐受的衍生物，例如对哺乳动物，例如人给药时能够(直接或间接)形成这类化合物或其活性代谢物的酯。

本发明另一方面是本发明化合物的前药。这类前药可以在体内代谢给出本发明的化合物。这些前药本身可以是活性的或非活性的。

本发明化合物也可以以各种多晶型存在，例如非晶型和晶状多晶型。本发明的所有多晶型都包括在本发明的范围内，并且是本发明的一个方面。

下面，所有称为“式(I)化合物”的都涉及上述式(I)化合物，和其盐，溶剂化物和如本文所述的生理功能衍生物。