[发明专利]作为抗病毒剂的(1R,顺式)－4－(6－氨基－9H－嘌呤－9－基)－2－环戊烯－1－甲醇的氨基磷酸酯及一二和三磷酸酯

说明书

                     本发明领域

本发明涉及(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的某些类似物以及它们在医学治疗中的应用。

                     本发明背景

反转录病毒形成RNA病毒的亚群，它为了复制，必须首先将它们的基因组的RNA“反转录”成DNA(“转录”传统地用于描述从DNA合成RNA)。一旦处于DNA的形态，则病毒的基因组可被结合进宿主细胞的基因组，使其可以乘机利用宿主细胞的转录/翻译机以实现复制。一旦被结合，则病毒DNA与宿主的DNA事实上无法区别，在此状态下，病毒可以在细胞寿命期间内持续存在。

已经可再生地从艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)患者或具有艾滋病之前常见症状的患者体内分离出了反转录病毒的一种，人类免疫缺陷性病毒(HIV)。艾滋病是使被试者易患上具备致死机会的感染的免疫抑制或免疫破坏疾病。其特征在于艾滋病与T细胞的渐进缺失相关，特别与产生CD₄表面标志的辅助-诱导性亚型相关。HIV是细胞病变的，并且看起来优先感染和破坏产生CD4标志的T细胞，现在普遍认为HIV是艾滋病的病原。临床疾病如艾滋病相关综合征(ARC)、渐进全身性淋巴结病(PGL)、卡波西肉瘤、血小板减少性紫癜，艾滋病相关神经病学上的疾病如艾滋病痴呆综合征、多发性硬化或热带下肢轻瘫，还有抗-HIV抗体-阳性和HIV-阳性疾病，包括无症状患者身上的这样的疾病，都是可以通过适当的抗病毒疗法进行治疗的疾病。

另一种被认为是一种逐渐严重的国际健康问题的病原体的RNA病毒是非甲非乙型肝炎病毒。至少80％的慢性输血后非甲非乙型肝炎病例显示病因是现在被定义为丙型肝炎的病毒，该病毒事实上可能导致在临床处置中的所有输血后肝炎的病例，在临床处置中血液产品被筛查以避免乙型肝炎。然而大约半数的急性丙型肝炎传染的病例会在数月期间内自然消除，余下部分成为慢性，并且即使不是全部也是很多这种病例的慢性活动性肝炎接着有转化为肝硬化或肝细胞癌的可能。丙型肝炎病毒基因组的结构已被阐明，该病毒的特征在于与黄病毒相似的单链RNA病毒。

乙型肝炎病毒(HBV)是包含感染人类的病毒的小DNA。它是与已知为嗜肝DNA病毒的病毒紧密相关的种类的一个成员，各成员选择性地感染哺乳动物或禽类宿主，如土拨鼠和鸭子。新近对于嗜肝DNA病毒基因组复制机理的了解指出了RNA中间体的反转录的重要性，这意味着反转录酶是合理的化学治疗目标。HBV是具有全世界重要性的主要的病毒病原体。该病毒在病原学上与主要的肝细胞癌相关，并被认为导致了全世界80％的肝癌。HBV感染的临床效应包括头痛、发热、不适、恶心、呕吐、厌食和腹痛。病毒的复制通常受免疫反应控制，在人身上具有持续数周或数月的康复过程，但是感染可能会更加严重，会导致持久性的上述慢性肝病。

美国专利第4,916,224号公开了2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-碳环核苷及其在HIV治疗中的应用。WO 96/29336公开了用于HIV治疗的隐蔽的一磷酸酯核苷类似物。Wang等(Bioorganic εt MedicinalChemistry Letters 8，1585-1588页，1998年)公开了的L-碳环2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧腺苷的合成及其在HIV感染中的应用。

现在发现了(1R，顺式)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的某些氨基磷酸酯对于治疗病毒感染有效，特别是对于乙型肝炎和反转录病毒感染，尤其是HIV有效。本发明的化合物具有药物动力学特性，这使得它们利于作为治疗剂。

                     本发明简述

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，以及它们在病毒感染治疗中的应用。

其中：

R¹为氢，C_6-14芳基，或任选被一个或多个选自C_1-6烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基、羧化物(carboxylate)及其酯、羧基烷基、-CONHR⁶、和-CONR⁶R⁷的取代基取代的杂芳基，其中R⁶和R⁷可以相同或不同，它们独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基芳基或C_6-14芳基；