[发明专利]用于治疗血栓形成、骨质疏松、动脉硬化的二苯并薁衍生物

说明书

本发明涉及式I的化合物及其生理可接受盐和溶剂化物，

其中

R¹是OR⁴、NHR⁴或NA″₂，

R²是H、Hal、NO₂、NHR⁴、NA″₂、OR⁴、SO₃R⁴、SO₂R⁴或SR⁴，

R³是NH₂、H₂N-C(＝NH)或H₂N-(C＝NH)-NH，其中伯胺基团也可以被常规氨基保护基保护，或R₅-NH-，

R⁴是H、A、Ar或Aralk，

R⁵是具有1至4个氮、氧和/或硫原子的单或双核杂环，其可以未被取代或者被如下基团单、二或三取代：Hal、A″、CO-A′、OA′、CN、COOA′、CONH₂、NO₂、＝NH或＝O，

A是具有1-15个碳原子的烷基或者是具有3至15个碳原子的环烷基，其未被取代或者被R⁶单、二或三取代，且其中一个、两个或三个亚甲基可以被N、O和/或S代替，

R⁶是Hal、NO₂、NHA′、NA″₂、OA′、苯氧基、CO-A′、SO₃A′、CN、NHCOA′、COOA′、CONA′₂或SO₂A′，

A′是H或具有1-6个碳原子的烷基，

A″是具有1-6个碳原子的烷基，

Ar是单或双核芳环系统，其未被取代或被具有1-6个碳原子的烷基单、二或三取代，和/或被R⁶取代的具有0、1、2、3或4个N、O和/或S的单或双核芳香环系统，

Aralk是具有7-14个碳原子的芳亚烷基，其未被取代或被R⁶一、二或三取代，且其中一个、两个或三个亚甲基被N、O和/或S代替，

Hal是F、Cl、Br或I，

m，n在各种情况下彼此独立地是0、1、2、3或4。

例如，类似的化合物公开于WO97/01540。

本发明的目的是发现有价值的新化合物，特别是可以用于制备药物的化合物。

现已发现式I的化合物及其盐和溶剂化物非常具有药用价值，同时具有良好的耐受性。它们特别作为整联蛋白抑制剂，其中它们特别抑制α_v整联蛋白受体与配体的相互作用。这些化合物对于整联蛋白α_vβ₃和α_vβ₅显示了特别的活性。这些化合物作为玻连蛋白受体α_vβ₃的粘着受体拮抗剂具有非常特别的活性。

例如，按照J.W.Smith等在J.Bio1.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中描述的方法，可以说明此作用。

在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)中，B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh描述了整联蛋白作为粘着受体对于差别很大的现象和综合征的重要性，特别是与玻连蛋白受体α_vβ₃有关的。

血管生成的形成对血管整联蛋白和细胞外基质蛋白之间相互作用的依赖性，由P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh描述于Science 264，569-71(1994)。

环肽对此相互作用进行抑制的可能性，并因此诱发的新血管细胞的编程性细胞死亡(程序性细胞死亡)的可能性由P.C.Brooks，A.M.Montgomerg，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh描述于Cell，79，1157-64(1994)。