[发明专利]应用血管肽酶抑制剂治疗心绞痛

说明书

                    发明背景

近几年来，专利和技术文献报导了某些化合物的单一分子既具有血管紧张素转化酶(ACE)抑制活性又具有中性内肽酶(EC24.11；NEP)抑制活性。令人感兴趣的是，这些化合物可用作心血管药物，特别是在治疗高血压、充血性心力衰竭和肾脏疾病方面。这些化合物也称为血管肽酶抑制剂、双重金属蛋白酶抑制剂、NEP/ACE抑制剂或ACE/NEP抑制剂。

Omapatrilat就是这样一种血管肽酶抑制剂，它目前正在进行临床评价。Omapatrilat的化学名称为：[4S-[4α(R^*)，7α，10aβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2，1-b][1，3]硫氮杂(thiazepine)-7-羧酸，其结构式为：。Robl在美国专利5,508,272中公开了Omapatrilat、其制备及其在治疗心血管疾病中的应用。

BMS 189,921是另一个目前正进行临床评价的血管肽酶抑制剂。BMS 189,921的化学名称为[S-(R^*，R^*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮杂-1-乙酸，其结构式为：。Karanewsky等在美国专利5,552,397中公开了BMS 189,921、其制备及其在治疗心血管疾病中的应用。

                    发明概述

本发明涉及应用血管肽酶抑制剂治疗和/或减轻心绞痛症状。用于这种治疗的优选血管肽酶抑制剂是omapatrilat或其药学上可接受的盐、BMS189,921或其药学上可接受的盐、或其混合物。最优选应用omapatrilat。

根据本发明，可单独应用一种或联合应用多种血管肽酶抑制剂治疗心绞痛。也可将一种或多种所述血管肽酶抑制剂与已知的治疗心绞痛有效的一种或多种药学上的活性药物联合应用。这类药物包括长效硝酸酯类、β-肾上腺素能阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗血小板药物等。所述联合治疗可应用含有一种或多种所述血管肽酶抑制剂或其药学上可接受的盐和一种或多种其它抗心绞痛药物的单一剂型、同时给予各活性药物的相应剂量、或根据交错时间表给予每种活性药物的相应剂量。

                    附图简述

图1是显示血管肽酶抑制剂omapatnlat对分离的大鼠心脏灌注模型低速灌注性局部缺血30分钟后的Frank-Starling斜率的影响的曲线图。

图2是显示选择性血管紧张素转换酶抑制剂福辛普利拉对相同的分离的大鼠心脏灌注模型的Frank-Starling斜率的影响的曲线图。

                    发明详述

通常心绞痛被描述为胸骨下胸部不适感，如紧迫感、沉闷感、压迫感或烧灼感。其特征为是非局灶性的-也就是说，患者不能用手指指出症状部位。这种不适可放射到左肩或左臂、或放射到颈部和颌部。部分病人以更不典型的术语描述其心绞痛，例如锐痛，“气痛”，仅颌部、牙齿、前臂或背部不适，或起始于上腹部并向胸部放射的不适。部分病人将其描述为没有明确不适的呼吸短促，这种症状称为等于心绞痛的呼吸困难(angina-equivalent dyapnea)。

当心肌需氧量升高到通过增加冠状动脉血流不能满足其需要的水平时就会发生心绞痛，通常是由于一支或多支心外膜冠状血管动脉粥样硬化性狭窄病变引起。因此，通常因为体力劳累或情绪紧张引起心绞痛。大多数稳定型心绞痛患者能够确定预计可引起不适的具体活动或情况；爬坡或急走是常见的情况。某些用力阈值(effortthreshold)变化因素不常见。此外，在寒冷气候下、饭后或清晨进行活动更可能引起心绞痛。部分病人述说将胳膊高举过头的活动很容易产生不适。在部分心绞痛病人中的可变的心绞痛用力阈值提示，冠状血流的动态变化(例如，由于冠状血管舒缩张力间歇性增加)有助于限制血液的固定性动脉粥样硬化性狭窄。稳定型心绞痛的发作通常逐渐开始并持续2到10分钟。通常经休息或舌下含服硝酸甘油可迅速缓解不适。

紧张引起的心绞痛也发生于某些患有严重主动脉瓣狭窄、左心室肥厚或缺乏明显冠状动脉狭窄的肺动脉高压患者。在这些情况下，即便是正常的冠状动脉血流也可能满足不了心肌需氧量增高的要求。心绞痛也可发生于有严重左心室膨大的患者，特别是伴有舒张期冠状动脉灌注压降低如晚期主动脉回流时。