[发明专利]制备苯并噻唑酮化合物的新方法

说明书

本发明涉及一种制备有药理学活性的苯并噻唑酮化合物的方法及其制备过程中用到的中间产物。

WO93/24473描述了一类具有β₂-肾上腺素受体兴奋剂活性和多巴胺DA₂受体兴奋剂活性的苯并噻唑酮化合物和其药学上可接受的衍生物，所述化合物的通式为：式中X和Y独立代表-S(O)_n-或-O-，n代表0、1或2，p、q和r独立代表2或3，Z代表任选被卤素、OR¹、NO₂或NR₂R₃取代的苯基或在5-或6-元含N、O或S的杂环，R¹、R²和R³独立代表氢或C₁-C₆烷基。

WO93/24473中实施例6描述了式(A)的化合物，其中X为SO₂，Y为O，p为2，q为3，r为2，Z代表苯基。式(A)的化合物由式(B)的化合物(式中Ph代表苯基)在硼烷-四氢呋喃溶液中选择性还原来制备。

本发明提供另一种制备WO93/24473中实施例6的化合物的方法，它避免了使用式(B)的中间产物的必要性和因使用有毒且昂贵的硼烷试剂而引起的潜在危险。而且，这种替代方法更简单且更方便操作，导致具有最小后处理(workup)的结晶状产品的良好收率。

按照本发明，因此提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，式中Ph代表苯基，所述方法包括使式(II)化合物或其盐(如盐酸盐或氢溴酸盐)在溶剂和任选的叔胺碱的存在下与式(III)化合物反应，以及(如果需要)将式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本说明书中，除非另有说明，烷基取代基可以为直链或支链。另外，三-C₁-C₆烷基胺化合物中的烷基可以相同或不同。

在本发明方法中，当使用式(II)化合物的盐时，存在叔胺碱，但当使用式(II)化合物时，碱就没必要一定存在。

叔胺碱可以是脂族胺如三-C₁-C₆烷基胺(如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)或含有一个或多个稠环和至少一个环氮原子的杂环胺(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO))。通常叔胺碱的使用量使得叔胺碱对式(II)化合物/盐的摩尔比范围为1到5，优选范围为2到4。

本方法所用的溶剂优选有机溶剂如醇类(如甲醇或乙醇)或酰胺(如二甲基甲酰胺)。溶剂对式(II)化合物/盐的重量比(重量/重量)通常在5到30的范围，优选在5到25的范围，更优选在5到20的范围内。本发明的方法优选在15到100℃，更优选50到100℃范围的温度，特别在溶剂的回流温度下实施。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括来自有机或无机酸的酸加成盐，这些酸如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸、乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、氨基磺酸、水杨酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、己二酸、富马酸、乳酸、戊二酸、葡糖酸、1-羟基或3-羟基-2-萘甲酸或油酸。式(I)化合物和其药学上可接受的盐也可以形成药学上可接受的溶剂合物(如水合物)。

式(II)化合物是一种已知的化合物，可以如Weinstock等人在J.Med，Chem.30，1166-1176(1987)所述的来制备。

式(III)化合物是一种新化合物，因此产生本发明的另一个方面。

在本发明的一个优选实施方案中，式(III)化合物由通式(IV)的化合物原地生成，式中L代表羧酸盐(如苯甲酸盐)离去基团。

式(IV)化合物是新化合物，因此产生本发明另一个方面。

式(IV)化合物可以方便地使式(V)化合物，与合适的酰化剂如酰氯(如苯甲酰氯)反应来制备。该反应典型地在溶剂如氯化溶剂或酯溶剂(如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)和碱如三乙胺或氢氧化钠中实施。

式(V)化合物是一种新化合物，并产生本发明另一个方面。