[发明专利]苯丙氨醇衍生物

说明书

血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)，免疫球蛋白(Ig)超基因家族中的一员，表达在激活的而不是静止的内皮上。表达在包括循环的淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和单核细胞而不是嗜中性白细胞的许多细胞类型上的整合素VLA-4(α4β1)是VCAM-1的主要的受体。VCAM-1或VLA-4的抗体能够阻断这些单核白细胞以及黑素瘤细胞对体外激活的内皮的粘附。(两者之中)任一蛋白的抗体在几个发炎的动物模型中已经有效地抑制白细胞浸润和防止组织损伤。抗VLA-4单克隆抗体已经显示能够阻断T-细胞在辅剂诱导的关节炎中渗出，防止嗜曙红细胞在气喘模型中积聚和支气管收缩，并且减少麻痹和抑制单核细胞和淋巴细胞在实验性自身免疫性脑炎(EAE)中的浸润。抗VCAM-1单克隆抗体已经显示能够延长心脏同种异体移植物的存活时间。近来的研究证明抗VLA-4mAbs能够防止非肥胖的糖尿病小鼠中的胰岛炎和糖尿病，并且显著地使结肠炎羊胡子草罗望子模型中的炎症减弱。

因此，抑制含有α4的整合素例如VLA-4和VCAM-1之间相互作用的化合物可用作治疗由慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、肺部炎症(例如气喘)和炎症性肠病(IBD)所引起的炎症的治疗剂。

一方面本发明包括下式醇：其中X是式X-1所示的基团其中：

R₁₅是卤素、硝基、低级烷磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、烷硫基低级烷基、烷亚磺酰基低级烷基、烷磺酰基低级烷基、低级烷亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳氧基；

R₁₆是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、OH、全氟低级烷基或低级烷硫基；

或X是式X-2所示的基团其中Het是含有1，2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元杂芳环，或

Het是含有1，2，3或4个选自O、S和N杂原子的9-或10-元二环杂芳环；

R₁₅和R₁₆如上面X-1中所定义，以及

R₃₀是氢或低级烷基，p是0-1的整数；

或X是式X-3所示的基团其中：

R₁₈是芳基、杂芳基，

R₁₉是取代的或未被取代的低级烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，以及

R₂₀是取代的或未被取代的低级烷酰基或芳酰基；

Y是式Y-1所示的基团其中：

R₂₂和R₂₃独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基、低级烷硫基、低级烷亚磺酰基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、卤素或全氟低级烷基，R₂₂和R₂₃中至少一个不是氢，以及

R₂₄是氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基、硝基、氰基、低级烷磺酰基或卤素；

或者Y是经碳原子连接酰胺羰基的五或六元杂芳环的基团Y-2，其中所述的环含有一个、两或三个选自N、O和S的杂原子，所述环中一个或两个原子独立地被低级烷基、环烷基、卤素、氰基、全氟烷基或芳基取代，至少一个所述的取代的原子与连接酰胺羰基的碳原子相邻；

或者Y是下式所示3-7元环的基团Y-3：其中：

R₂₅是低级烷基、未被取代的或者氟取代的低级链烯基，或者基团R₂₆-(CH₂)_e-，

R₂₆是芳基、杂芳基、叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷亚磺酰基、全氟代低级烷酰基、硝基或者R₂₆是基团-NR₂₈R₂₉；R₂₈是氢或者低级烷基；R₂₉是氢、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、芳酰基、全氟代低级烷酰基氨基、低级烷磺酰基、低级烷氨基羰基、芳氨基羰基，

或者R₂₈和R₂₉一起形成选择性地含有选自O、S和N的一个杂原子的4，5或6-元饱和碳环；环上的碳原子未被取代或被低级烷基或卤素取代；