[发明专利]稳定的非水性单相粘性载体及采用该载体的制剂

说明书

发明领域

本发明涉及稳定的非水性单相粘性生物相容载体，该载体可混悬有益物质并可以低流速均匀分散所述物质，具体地说，涉及有益物质处于稳定的非水性单相生物相容粘性载体中的稳定的均匀混合制剂。

参考文献

本说明书的相关部分方括号([])中的数字引用的是下列文献。1.    Wang，等.J.Parenteral Sci.Tech.，42：S4-S26页(1988年)。2.    Desai，等.J.Am.Chem.Soc.，116：9420-9422页(1994年)。3.    Chang，等.Pharm.Tech.，80-84页(1996年，6月)。4.    Manning，等.Pharm.Res.，6：903-918页(1989年)。5.    Hageman，Drug Dev.Ind.Pharm，14：2047-2070页(1988年)。6.    Bell，.Biopolymers，35：201-209页(1995年)7.    Zhang，等.Pharm.Res.，12：1447-1452页(1995年)。8.    PCT公开号98/001589.    PCT公开号981625010.   Knepp，等.Pharm.Res.，15(7)：1090-1095页(1998年)。11.   PCT公开号98/0015712.   PCT公开号98/0015213.   US554091214.   US557152515.   US551229316.   PCT公开号96/4004917.   Yu，等.J.Pharm.Sci.，85：396-401页(1996年)18.   Mitchell，US5411951(1995年)19.  Brooks，等.US5352662(1994年)20.  Geller，L.，US3869549(1975年)21.  Larsen，等.WO95/34285(1995年)22.  Knepp，等.J.Pharm.Sci.Tech，50：163-171页(1996年)23.  US561422124.  US459410825.  US530030226.  US458861427.  US431051628.  US563521329.  EP379147

发明背景

肽、多肽、蛋白质和其他蛋白质物质(如病毒、抗体)在此一并称为蛋白质，在疾病的防止、治疗和诊断方面有很大的药用价值。蛋白质在水性环境中有活性。因此，优选蛋白质制剂为水溶液。然而，蛋白质在水性溶液中不够稳定。蛋白质药品在外界条件下的存放期较短，需要冷藏。而且，许多蛋白质在水性溶液中的溶解度有限。即使能以高浓度溶解，也常发生聚集和沉淀。

由于蛋白质易于降解，因此用于此类化合物的标准给药方法是每日注射。蛋白质存在多种降解机理，包括天冬酰胺和谷酰胺的脱酰胺；蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和组氨酸的氧化；肽键的水解；二硫化物交换；手性氨基酸残基的外消旋[1-7]。水是几乎所有降解途径的反应物。作为成形剂(Plasticizer)，水可促进蛋白质的伸展和不可逆聚集。由于水参与几乎所有蛋白质的降解途径，因此减少水性溶液而将蛋白质制成干粉，为提高蛋白质药品稳定性提供了另一制剂方法学。

一种稳定蛋白质的方法是用各种技术将其干燥，例如采用冷冻干燥、喷雾干燥、冻干和干燥。干燥的蛋白质在使用前以干粉形式贮存。

蛋白质干燥的一个严重缺陷是人们喜欢使用可流动形式的蛋白质。非肠道注射和缓释给药装置是受人喜欢可流动形式蛋白质的两个实施例。对于注射来说，干燥的蛋白质必需重建，这就增加了耗时步骤并且有可能产生污染，也可能将蛋白质暴露于不利稳定的环境下[7]。对于使用给药装置而言，蛋白质制剂必须在体温下持久稳定并且在装置的预定使用期内保持流动性。

用于蛋白质/肽溶液制剂的非水性极性非质子传递溶剂如二甲亚砜(DMSO)二甲基甲酰胺(DMF)，已被证实可在高温下持久稳定[8]。然而，由于一些蛋白质在此类溶剂中的溶解度低，因此含此类溶剂的制剂并不是对所有蛋白质都稳定。制剂中蛋白质的溶解度越低，用于运送特定量蛋白质的溶剂量就越大。低浓度溶液可能适于注射，但是不适于长期低速给药。

已有采用全氟萘烷[9，10]、甲氧氟烷[9]、水中高浓度[11]、聚乙二醇[12]、PLGA[13，14]、乙烯醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物[15]、PEG400/聚维酮[16]将蛋白质制成给药制剂。然而，这些制剂不能使蛋白质在粘性载体中持久地保持均匀的混悬液。