[发明专利]降胆固醇剂的应用

说明书

本发明涉及降胆固醇剂的应用，更具体来说涉及特定剂量或剂量范围的HMG CoA还原酶抑制剂(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其可药用盐的使用，该抑制剂在下文中称为“该治疗剂”，并且在下文的式I中对其作了说明(作为钙盐进行了说明)。本发明还涉及该治疗剂的剂量范围、起始剂量和剂型。

该治疗剂作为胆固醇生物合成中的主要限速酶-3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂公开在第0521471号欧洲专利申请，和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中。其中指出该治疗剂可用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。HMG-CoA还原酶抑制剂是使用最广泛的治疗高胆固醇血症的处方药物。有多种市售的HMG-CoA还原酶抑制剂，即洛伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀(atorvastatin)和cerivastatin，它们统称为“他汀类药物(statins)”。尽管使用他汀类药物的治疗能带来有益效果，但是由于在目前市售的他汀类药物的推荐剂量下所达到的效力和安全性水平，在患者中很少能够获得最佳结果。因此，找到另外的他汀类药物的剂量是很重要的，其中与目前使用的他汀类药物的类似剂量相比，这种剂量能在更大程度上有益地改变脂质水平，并且该剂量具有类似或提高了的安全性。

令人惊奇的是，现在已经发现，当以特定剂量或特定剂量范围给高胆固醇血症患者口服施用时，该治疗剂能在料想不到的程度上降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，同时没有显著的不良副作用。当以该相同剂量或相同剂量范围给药时，该治疗剂还在料想不到且有益程度上改变其它脂蛋白水平(例如增加高密度脂质胆固醇(HDL-C)水平、降低甘油三酯(TG)水平和降低载脂蛋白B-100(Apo-B)水平)，同时没有显著的不良副作用。据报道，其它HMG-CoA还原酶抑制剂会增加丙氨酸转氨酶(ALT)肝脏酶水平。令人惊奇的是，现在已经发现，当以本文所述剂量或剂量范围施用该治疗剂时，临床上很少观察到这些水平明显升高。

因此，本发明一个方面包括将患者中LDL-C水平降低40％或更多、和/或将总胆固醇水平降低30％或更多、和/或将甘油三酯水平降低10％或更多、和/或将载脂蛋白B-100水平降低30％或更多、和/或将HDL-C水平提高5％或更多的方法，所述方法包括每天施用5-80mg该治疗剂。

本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来治疗患者中高胆固醇血症的方法。

本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低40％或更多的方法。

本发明另一方面包括通过每天施用10-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低45％或更多的方法。

本发明另一方面包括通过每天施用10-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低50％或更多的方法。

本发明另一方面包括通过每天施用20-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低55％或更多的方法。

本发明另一方面包括通过每天施用40-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低60％或更多的方法。

本发明优选的特征包括如上所述的治疗方法，其中在用该治疗剂治疗前，当禁食(容许摄取水)12小时后测定时，患者LDL-C水平为4.1mmol/升或更高。

本发明另一方面包括通过每天施用10-80mg该治疗剂来将患者中总胆固醇水平降低30％或更多的方法。

本发明另一方面包括通过每天施用10-80mg该治疗剂来将患者中总胆固醇水平降低35％或更多的方法。

本发明另一方面包括通过每天施用40-80mg该治疗剂来将患者中总胆固醇水平降低40％或更多的方法。