[发明专利]作为抗菌剂的3,6－二取代青霉砜衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及与β-内酰胺抗生素合用的β-内酰胺酶抑制剂。更具体地说，本发明涉及证明有潜在β-内酰胺酶抑制剂活性的新颖的3，6-二取代青霉砜衍生物。

背景技术

青霉素类和先锋霉素类是最常用和最广泛使用的β-内酰胺抗生素。但是，细菌对这些抗生素耐药性的发生有损于维持对细菌感染的有效治疗。

细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的最显著的已知机制是产生A类和C类丝氨酸β-内酰胺酶。这些β-内酰胺酶化合物降解β-内酰胺抗生素，导致抗菌活性的丧失。已知分子量为29kDa的A类丝氨酸β-内酰胺酶主要水解青霉素类，而分子量为39kDa的C类丝氨酸β-内酰胺酶主要水解先锋霉素类。β-内酰胺抗生素合用抑制这些酶的化合物可大大减少细菌对这些抗生素的耐药性。

现有技术中已知有很多β-内酰胺酶抑制剂。例如，美国专利No.4,234,579公开了用于增强一些β-内酰胺抗生素活性的青霉烷酸1，1-二氧化物(即舒巴坦)；美国专利No.4,562,073公开了用作β-内酰胺酶抑制剂的青霉素衍生物(Tazobactam)。同样，美国专利NO.4,287,181和5,637,579公开了用于增强β-内酰胺抗生素效应的青霉烷酸衍生物。但是，这些专利中公开的化合物仅仅针对A类丝氨酸β-内酰胺酶，而证明对c类β-内酰胺酶的活性很差。

青霉砜骨架上有两个位置可加以修饰：即3β-甲基和6-位。在上面讨论的化合物中，3或6位只有一处被修饰。迄今，最终对青霉砜结构的单一修饰并未产生所期望的抗A类和C类丝氨酸β-内酰胺酶的活性。因此，可见对具有双重活性的化合物有所需求。

发明概述

本发明提供对A类和C类丝氨酸β-内酰胺酶均有β-内酰胺酶抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有如下通式(A)：其中Y是或即A具有如下式I和II之一：其中，n为0或1，

当n＝1时，R为五元或六元杂环、羟基、卤素、氧、氨基甲酰基、烷氧基或取代氨基，

当n＝0时，R为酯基、氰基或酰氨基；

X为CH或NH；

R₃为氰基、甲氧基或乙酰氨基；

R₁为氢、烷基、负电荷、选自钠、钾和四烷基铵的阳离子，及酰氧基烷基或烷氧基羰基氧烷基；

R₂为氢、酰基、三取代甲硅烷基、氨基甲酰基、二-(C_1-4烷基)氨基羰基或氨基酸残基。

发明详述

R的杂环可以是芳族或非芳族杂环，具有1-3个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子。其例子包括1，2，3-三唑、异噁唑、咪唑或吡啶。

R为二取代氨基时的例子有二-(C_1-4烷基)氨基，其中烷基是相同或不同的。R为酯基时的例子有烷基酯，其中烷基具有1-4个碳原子。R为酰氨基时的例子有CONH₂或单或二-(C_1-4烷基)酰氨基，其中烷基是相同或不同的。

R₂为三取代甲硅烷基时的例子有三-(C_1-4烷基)甲硅烷基，其中烷基是相同或不同的。R₂为酰基时的例子有(C_1-4烷基)羰基。R₂为氨基酸残基时的例子有甘氨酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基和缬氨酰基。

本发明的化合物较佳为上述通式中具有如下取代基的化合物或其药学上可接受的盐：n为1；R为1，2，3-三唑基、异噁唑基、咪唑基或吡啶基；R₁为钠；R₂为氢。

较佳的不对称中心具有2S，3S，5R，6R构型。

最佳的本发明化合物为：

(2S，3S，5R，6R)-6-羟基甲基-3-甲基-4，4，7-三氧-3-[1，2，3]三唑-1-基甲基-4-λ(6)-硫杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚烷-2-甲酸；

(2S，3R，5R，6R)-6-羟基甲基-3-(甲氧基亚氨基甲基)-3-甲基-4，4，7-三氧-4-λ(6)-硫杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚烷-2-甲酸；

(Z)-(2S，3S，5R，6R)-6-羟基甲基-3-甲基-3-(3-次氮基丙烯基)-4，4，7-三氧-4-λ(6)-硫杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚烷-2-甲酸；或