[发明专利]具有提高的生物利用度的橙皮素前体

说明书

                      发明领域

本发明涉及生物类黄酮领域，并且更具体地涉及提高其生物利用度的生物类黄酮形式，以及这些化合物用于治疗疾病的用途。

                      发明背景

橙皮苷和橙皮苷甘油栓，橙皮素，是在柠檬、葡萄柚、橘子和柑桔中发现的类黄酮，并具有下列结构：

                      橙皮苷

                      橙皮素

被称为生物类黄酮的来自柑橘类的水果的类黄酮，显示了有益的作用，抑制氧化应力、抑制乳癌和具有抗炎症的功能。

橙皮苷已用于预防和治疗脑贫血和紫癜。近来已发现橙皮苷和橙皮素是3-羟基-3-甲基戊二酰基CoA的有效抑制剂(美国专利5,763,414，本文引入作为参考)。此外，橙皮素可局部应用于哺乳动物皮肤和头皮的痤疮的皮脂控制和治疗(美国专利5,587,176，本文引入作为参考)。

统计学上，类黄酮类化合物的生物利用度在生理效应上是一项重要的问题；小于20％的给药的类黄酮被吸收到血液中，它随后新陈代谢为葡糖苷酸和硫酸盐。仅仅不具有糖分子的游离类黄酮，即所谓的糖苷配基，可以通过消化道壁。类黄酮糖苷的水解通过微生物仅发生在结肠中，同时降解释放的类黄酮。

                       发明概述

本发明提供一种橙皮素前体。本发明提供了亲水亲脂的橙皮素前体。

本发明提供一种适用于个体局部和口服给药的药物组合物，该组合物包含亲水性橙皮素前体和药学上可接受的载体。本发明还提供一种适用于个体局部和口服给药的药物组合物，该组合物包括亲脂性橙皮素前体和药学上可接受的载体。

本发明提供一种治疗患有细胞增生性疾病或者具有患上该病风险的患者的方法，包括给予患者治疗有效量的橙皮素前体。

本发明也提供一种减少患有与氧化应力有关的疾病的患者中氧化应力的方法，包括给予患者治疗有效量的橙皮素前体形式。

进一步提供一种治疗具有患上与皮脂腺(sebacous gland)活性有关的疾病或者有患上该病风险的患者的方法，包括给予患者治疗有效量的橙皮素前体形式。

提供一种治疗患有心血管疾病或者具有患上该病风险的患者的方法，包括给予患者治疗有效量的橙皮素前体形式。

                    优选实施方案说明

值得注意的是，本文和附加的权利要求中，单数形式的″a，″″and，″和″the″包括复数对象，除非上下文中清楚地指明不同。从而，例如，参考的″a cell″包括这些细胞的复数，参考的″the disease″包括涉及的一种或多种疾病及其本领域熟练人员公知的替代症，等等。

除非另外详细说明，本文采用的一切技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通熟练人员通常理解的含意同样的含意。尽管采用任何方法，在本发明的实践或试验中，可采用任何类似或与本文描述的那些相同的方法，装置和材料。现在描述优选的方法，装置和材料。

为了描述和披露在公开中描述的与发明描述的有关的化合物、试剂和方法，本文提及的一切公开本文一并全文参考。仅仅提供以上讨论的遍及全文的公开，因为它们公开在本申请的申请日之前。本文没有任何解释为发明者没有资格使这些根据在前发明的公开提前发生的许可。

″橙皮素前体″是亲水或亲脂橙皮素的前体，通式如下：

″亲水橙皮素前体形式″是以上指出的化学式的化合物，其中：

R为H，R₁是磷酸或硫酸基的有机或无机盐。

其中R₁是H，R是磷酸或硫酸基的有机或无机盐。

″亲脂橙皮素前体形式″是以上指出的化学式的化合物，其中：

R和R₁的一个是饱和或不饱和脂肪酸基团。

R和R₁的一个是选自直链或支链脂肪链的酸基团，包括烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、氨基烷基，包括取代或未取代环烷基，和芳基，包括芳基、芳烷基和例如含有一个或多个氮、硫或氧的环的取代的衍生物。