[发明专利]由β－2′,3′－二脱氢－2′,3′－二脱氧－5－氟胞苷选择的HIV－1突变

说明书

本发明部分由美国国家健康研究所的基金资助，许可号为1R01-A1-41980-01。美国政府对本发明享有某些权利。

本申请要求于1999年1月22日申请的美国临时专利申请60/116,773的优先权。

发明背景

在1983年，AIDS的病因学原因被确定为人类免疫缺陷性病毒(HIV)。在1985年，报道了合成核苷3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)抑制人类免疫缺陷性病毒的复制。从那时起，其他一些合成核苷被证实对于抗HIV有效，包括2’，3’-二脱氧肌苷(DDI)、2’，3’-二脱氧胞苷(DDC)、2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧胸苷(D4T)、顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(FTC)、(-)-顺-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(3TC)。在细胞激酶导致细胞磷酰化为5’-三磷酸后，将这些合成核苷引入病毒DNA的生长链中，由于缺少3’-羟基而导致链终止。它们也可抑制反转录酶这一病毒酶。

已认识到，在长期使用抗病毒药进行治疗之后，可出现HIV的抗药性变体。最典型地，抗药性的出现是由病毒复制中所使用的酶的编码基因突变引起的，在HIV情况下，最典型的酶是反转录酶、蛋白酶或DNA聚合酶。最近已证实，通过将所述化合物和第二种抗病毒化合物以及可能的第三种抗病毒化合物联合或交替给药，可以延长、提高或恢复药物抗HIV感染的有效性，所述第二种抗病毒化合物以及可能的第三种抗病毒化合物诱导不同于所述基本药所引起的突变的突变。此外，这类联合或交替治疗可改变药物的药物动力学、生物分布或其他参数。通常，联合治疗比交替治疗更为优选，因为它同时对病毒产生多种影响。但是，人们不能预测指定药物在HIV-1基因组中将诱导什么突变、突变是永久的还是暂时的、或被经突变的HIV-1序列感染的细胞对联合或交替使用其他药物的治疗将怎样响应。对于用当代抗逆转录病毒的药物处理的长期细胞培养物，缺乏其中抗药性的动力学参数，这一事实加剧了上述的不可预测性。

已从接受这些药物的长期单一治疗的患者中分离出对3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2’，3’-二脱氧肌苷(DDI)或2’，3’-二脱氧胞苷(DDC)显示出抗药性的HIV-1变体(Larder BA，Darby G，Richman DD.科学(Science)，1989，243：1731-4；St Clair MH，Martin JL，Tubor WG等人，科学(Science)1991，253：1557-9；St Clair MH，Martin JL，TudorWG等人，科学(Science)1991，253：1557-9；和Fitzgibbon JE，HowellRM，Haberzettl CA，Sperber SJ，Gocke DJ，Dubin DT.抗微生物药物和化学疗法(Antimicrob.Agents Chemother.)1992，36：153-7)。临床数据显示，在儿童和成人中，AZT抗药性均是不良临床结果的指示(Mayers DL.在关于抗微生物药物和化学疗法的第32届国际科学会议上的讲稿，(Anaheim，CA.1992)；Tudor-Williams G，St Clair MH，McKinney RE等人，柳叶刀(Lancet)，1992，339：15-9；Ogino MT，Dankner WM，Spector SA.儿科杂志(J Pediatr.)1993，123：1-8；Crumpacker CS，D’Aquila RT，Johnson VA等人，关于病毒抗药性的第三次工作会议(Third Workshop on Viral Resistance)(Gaithersburg，MD.1993)；以及，Mayers D和RV43研究组，关于病毒抗药性的第三次工作会议(Third Workshop on Viral Resistance)(Gaithersburg，MD.1993))。在细胞培养和人临床试验中，HIV对于非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)的抗药性的快速发展均已有报道(Nunberg JH，SchleifWA，Boots EJ等人，病毒学(J Virol)1991，65(9)：4887-92；Richman D，Shih CK，Lowy I等人，Proc Natl Acad Sci(USA)1991，88：11241-5；Mellors JW，Dutschman GE，Im GJ，Tramontano E，Winkler SR，ChengYC.Mol Pharm.1992，41：446-51；Richman DD和ACTG 164/168研究组，第二次国际HIV-1抗药性工作会议，(Noordwijk，芬兰，1993)；和Saag MS，Emini EA，Laskin OL等人，新英格兰医学杂志(N Engl JMed)1993，329：1065-1072)。在NNRTI L’697,661的情况下，在治疗的头2-6周内，具有抗药性的HIV-1出现，与之伴随的是病毒败血症回复到治疗前的水平(Saag MS，Emini EA，Laskin OL等人，N EnglJ Med 1993，329：1065-1072)。在包括蛋白酶抑制剂在内的其他种类的HIV-1抑制剂的情况下，也注意到突破与抗药株的出现相伴的病毒败血症的情况(Jacobsen H，Craig CJ，Duncan IB Haenggi M，Yasargil K，Mous J.关于病毒抗药性的第三次工作会议(Gaithersburg，MD.1993))。这一经验使人们认识到，在对所有用于HIV-1的新疗法进行临床前评价的早期，必须对HIV-1抗药性的潜在性进行评估。