[发明专利]药物在肿瘤组织蓄积的增强剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有前列腺素Ⅰ衍生物作为有效成分，用于提高这些抗癌药在肿瘤组织中蓄积性的并用剂。

背景技术

已经确认与正常组织相比，高分子物质、微粒子、油脂在肿瘤部位或炎症部位的蓄积性高，而且在局部长期滞留，具有持续性。可以认为这是因为在肿瘤的新生血管中缓激肽、一氧化氮、血管内皮细胞增殖因子等血管透过性亢进因子大量产生导致血液成分的渗漏亢进；另外由于血管密度高导致渗漏性高，与正常组织不同，物质透过性亢进；另一方面，由于淋巴组织缺乏，回收到淋巴系统中的少(医学进展，175,523,1995)。

为了利用这种肿瘤组织结构上的特点，将药物输送到肿瘤细胞或肿瘤组织，提高治疗效果进行了各种尝试。例如已有使用干扰素(癌与化学疗法，14,1194,1987)、肿瘤坏死因子(医学进展，141,641,1987)或白介素(J.Natl.Cancer.Inst.,75,595,1985)等蛋白质作为抗癌药的例子，或者使用高分子或微粒子作为载体，与载体形成复合体将抗癌药选择性输送到肿瘤组织的技术。有关通过高分子化输送到肿瘤组织，已知例如SMANCS(苯乙烯-马来酸共聚物与新制癌素(neocarzinostatin)形成的共价结合物)(Gann,73,278,1982)、葡聚糖-丝裂霉素C结合体(Pharm.Res.,4,293,1987)、K-18(苯丙氨酸氮芥(melphalan)与IgG形成的共价结合物)(In ViVo,1,205,1987)、Estracyt(雌二醇与氮芥类的结合体)(癌与化学疗法，11,2106,1984)、聚乙二醇与L-精氨酸酶的结合体(Chem.Lett.,773,1980)，以及HPMA聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、各种聚氨基酸与抗癌药的结合体。另外，关于通过微粒子化输送到肿瘤组织，已知封入顺铂的微球、封入阿霉素的白蛋白微球、封入阿霉素的脂质体(Chem.Rev.,95,2601,1995)、封入顺铂的脂质体(J.Neurosurg.,84,180,1996)、封入柔红霉素的脂质体(Am.J.Clin.Oncol.,17,498,1994)等。而且，为了进一步提高这些抗癌药的治疗效果，也给予并用剂，例如血管紧张素Ⅱ由于可以肿瘤组织选择性地使血流量亢进，提高肿瘤组织中抗癌药的浓度，从而增强抗肿瘤作用，已应用于临床(World J.Surg.,19,836,1995)。另外，也已经公开了降压药奎宁分解酶抑制剂引起的肿瘤组织选择性高分子抗癌药的血管透过性亢进作用(特开平1-66130号公报)。而且，有报道指出对于进行性宫颈癌在动脉注射卡铂之前投给前列腺素E1的脂微球制剂，增大卡铂在子宫组织内的浓度(癌与化学疗法，23,1697,1996)。

另外，在肿瘤的诊断中利用X射线、MRI或RI闪烁显象等成象，这时为了提高肿瘤图象的对比度投给造影剂。例如，在X射线CT诊断中使用各种水溶性、油性碘类造影剂。在MRI摄影中使用Gd-DTPA(二亚乙基三胺五乙酸的钆螯合物)等钆化合物作为造影剂进行肿瘤的诊断(Radiology,156,681,1985)。另外，进行RI闪烁显象时，投给柠檬酸镓(⁶⁷Ga)或氯化铊(²⁰¹TI)作为造影剂，进行肿瘤的局部·广泛诊断、肿瘤坏死与复发的鉴别、治疗效果的判断和恶性度的评价等(日本医学放射线学会杂志，51,415,1991)。投给这些造影剂进行诊断时，为了使肿瘤图象变得鲜明、清晰，同时减少对正常组织的副作用，与抗癌药治疗同样，对于肿瘤组织选择性地输送造影剂进行了各种尝试，但是尚未得到充分的效果。

前列腺素I具有很强的血小板凝集抑制作用以及血管扩张作用，用于末梢循环障碍等各种疾病。另外，也发现了具有抗溃疡作用的化合物，根据化合物其药理效果也很多。但是，迄今为止尚不知道使用前列腺素I作为药物的并用剂提高药物在肿瘤组织中的蓄积性的例子。

发明公开

本发明的目的在于提供一种药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，可以使肿瘤的诊断、治疗时使用的药物在肿瘤组织中的蓄积性增大。

本发明人发现前列腺素I衍生物通过特异地使肿瘤血管透过性亢进，同时降低血流量，可以把从肿瘤组织的回收抑制到最小限度，使药物高浓度地滞留在肿瘤组织内，从而完成了本发明。

也就是说，本发明提供以前列腺素I衍生物作为有效成分的药物在肿瘤蓄积的增强剂。另外，本发明还提供前列腺素I衍生物作为药物在肿瘤蓄积的增强剂的用途。