[发明专利]新颖的抗癌及抑制细胞过度增生或分化不良的药物经皮吸收剂型

说明书

本发明涉及以苯基丁酸盐为活性成份的外用药配方，特别是关于油质软膏、乳膏及凝胶等药学配方，以用于治疗身体表浅部的癌症及细胞过度增生或分化不良。

苯基丁酸(PB；phenylbutyric acid；分子量164.21克/摩尔)的结构为芳香族脂肪酸，为一天然无毒、无色、无味的化合物，可由尿液中纯化而得，或可由化学合成而得到高纯度的苯基丁酸钠(NaPB；sodium phenylbutyrate)。苯基丁酸钠在临床上可用于治疗高氨血症(hyperammonemia)，当口服此药物时，苯基丁酸钠可快速代谢成为苯基乙酸钠(NaPA；具有尿臭味)。苯基乙酸盐与谷氨酰胺(Glu)共轭形成苯基乙酰基谷氨酰胺，经由肾脏排泄；每一摩尔的苯基乙酰基谷氨酰胺可携带2摩尔的氮，因而可治疗高氨血症。口服苯基丁酸钠最常见的副作用，包括停经/月经障碍(23％)、食欲降低(4％)、不悦的体味(3％)以及不好的口感(3％)；然而，此药物的最大剂量为20克/日，为一安全性甚高的药物。

1980年约翰霍普金斯医院以苯基丁酸钠治疗脲循环疾病(ureacycle disorder)。近年来，基础及临床研究更指出苯基丁酸钠可治疗囊性纤维化(cystic fibrosis)、地中海型贫血/镰状细胞贫血(thalassemia/sickle cell anemia)、肾及肝衰竭(kidney and liverfailure)、HIV/AIDS以及各种癌症，例如，乳癌(breast cancer)、黑色素瘤(melanoma)、头颈鳞状细胞癌(head and neck squamous cellcarcinoma)、脑肿瘤(brain tumor)、结肠癌(colon cancer)、非小细胞肺癌(non-small lung cancer)或前列腺癌(prostate cancer)。已有临床治疗成功的案例，指出苯基丁酸钠注入法加上口服维生素A酸(tretinoin)，可有效治疗急性前髓细胞性白血病(acutepromylocytic leukemia)。此外，对于自体免疫病一类的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、滑膜细胞(synovial cell)过度增生所引起的关节破坏，以及放射治疗後，照射范围内的皮下成纤维细胞过度增生所引起的皮肤纤维化，已有证据显示苯基丁酸钠可抑制这些细胞的过度生长。因为苯基丁酸钠已被证实为一强效的分化剂，对于口腔内的白或红斑，以及肌细胞的分化不良所造成的肌肉萎缩，亦有可预期的疗效。

美国专利第6,037,376号揭示以苯基乙酸盐或其衍生物，单独或合并治疗贫血、癌症、AIDS等的方法。在此专利的实施例20中提及以NaPA为活性成份，赋形剂为硬脂酰醇、白蜡及凡士林而成为油质软膏(oleaginous ointment)的制备方法。然而，熟悉于制药业的人士应可了解，由于是亲水性的分子特性，以目前的技术水平，钠盐形式的苯基丁酸盐(NaPB)或苯基乙酸盐(NaPA)，均无法用于油质软膏的制备，因此，该专利将苯基乙酸盐或其衍生物(包括苯基丁酸盐)制成万能药(包括油质软膏)，并无法据以实施。此外，目前NaPB在市面上只有口服及针剂剂型，而口服或针剂并无法使皮下药物浓度达到有效浓度(≥2mM)，且临床上并无任何不具毒性的抗癌药膏可用于身体的浅表部，更显示将PB及PA(苯基乙酸)制作成外用药的困难及必要。

亦有报告指出，苯基丁酸盐在临床上的效果约是苯基乙酸盐的3-4倍，此外，苯基丁酸钠无色无臭，且为美国食品药物管理局(FDA)所核准的药物。因此，本发明即针对苯基丁酸盐及苯基丁酸钠的特性，设计一种临床上具有抗癌疗效，不具毒性及无臭，且具有优良架储安定性的局部外用药，包括油质软膏、乳膏(cream)及凝胶(gel)等的药学配方，以用于治疗身体表浅部的癌症及细胞过度增生或分化不良，此即为本发明的目的。

有鉴于此，本发明提供一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的油质软膏组合物及其制法，其中油质软膏组合物包括一有效量的苯基丁酸，以及一种或多种生理上可接受的油质基剂，选自高级脂肪酸、蜡、油脂类、甘油、高级醇及合成脂所组成的族群中。

本发明的第二种形态是提供一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的乳膏组合物及其制法，其中乳膏组合物包括一有效量的苯基丁酸或其药学上可接受的盐类；一水性溶剂；以及一种或多种生理上可接受的油相成份。