[发明专利]神经氨酸苷酶抑制剂RO－64－0796的制备方法

说明书

本发明涉及一种由1，2-环氧化物制备1，2-二氨基化合物，特别是可用作病毒性或细菌性神经氨酸苷酶抑制剂的1，2-二氨基化合物的多步骤制备方法；涉及用于由1，2-环氧化物制备2-氨基醇的多步骤方法的新步骤；将2-氨基醇转变成1，2-二氨基化合物的新步骤以及可用于该多步骤方法中的具体中间体。

PCT专利申请96/26933描述了大量用作病毒或细菌性神经氨酸苷酶抑制剂的化合物和其制备方法。这些化合物包含六元部分不饱和的碳环或杂环体系，其可被几个不同的取代基取代。

PCT专利申请98/07685描述了各种制备上述为环己烯甲酸酯衍生物的一类化合物的方法。

一种特别有意义的化合物为(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(C.U.Kim等，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)，1997，119，681-690)。由莽草酸为原料分10个步骤制备及由奎尼酸为原料分12个步骤制备该1，2-二氨基化合物的方法在下述文献中有述：J.C.Rohloff等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1998，63，4545-4550。该方法涉及从1，2-环氧(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯经由三种潜在高毒性及爆炸性的叠氮化物中间体的最后4-步骤反应顺序。实施该方法需要专门的技术诀窍和昂贵的设备。在工业方法中，应尽量避免使用叠氮化物试剂和叠氮化物中间体。

因而，本发明要解决的问题是找到一种由1，2-环氧化物制备1，2-二氨基化合物的不包含叠氮化物的方法。

所述问题通过以下所述的及在权利要求中限定的本发明解决。

本发明提供了一种下式的1，2-二氨基化合物和其可药用加成盐的制备方法其中

R¹、R^1′、R²和R^2′彼此独立地为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、环烷基-低级链烯基、环烷基-低级炔基、杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级链烯基、杂环基-低级炔基、芳基、或芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳基-低级炔基，或

R¹和R²、R¹和R^2′、R^1′和R²或R^1′和R^2′以及与它们所连的两个碳原子一起为碳环或杂环体系，或

R¹和R^1′或R²和R^2′以及它们所连的碳原子一起为碳环或杂环体系，

条件是：R¹、R^1′、R²和R^2′中至少一个不为H，

R³和R⁴彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是R³和R⁴不同时为H，

该方法的特征在于包含下述步骤：

a)用式R⁵NHR⁶的胺处理下式(II)的1，2-环氧化物其中，R¹、R^1′、R²和R^2′如前定义

式R⁵NHR⁶中，R⁵和R⁶彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是：R⁵和R⁶不同时为H

从而形成下式(III)的2-氨基醇

其中，R¹、R^1′、R²、R^2′、R⁵和R⁶如前定义；

b)将式(III)的2-氨基醇转化成下式(IV)的2-氨基醇

其中，R¹、R^1′、R²和R^2′如前定义，

c)将式(IV)的2-氨基醇转化成下式(V)的1，2-二氨基化合物