[发明专利]一种双膦酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及双膦酸衍生物及其生理可接受的盐，更具体地说涉及双膦酸衍生物的合成及用途。

人类即将进入一个前所未有的老龄化社会，而我国到2000年，60岁以上老人将达到11％，作为老年常见病之一的骨质疏松等骨与钙代谢疾病的增加逐步将成为一个社会问题。这类疾病的显著特征是骨吸收因病理或生理原因超过骨的形成而造成单位体积内骨量减少，骨强度减弱，血钙含量升高等病症。科学家根据双膦酸类化合物具有独特的亲骨性和良好的螯合作用，故对其合成和药理进行颇多研究，发现它可成为治疗这类疾病的有效药物。双膦酸衍生物的制备及应用已有很多文献报导Nguyen LM，et al.J Med Chem，1987，30：1426 Griffiths DV，et al J Chem Soc Perkin Trans，1997，1：2539 JP308290；JP258695；VS4746654 CN10577554A CN1062534A EP89300560

1-羟基二膦酸一般由相应的羧酸转化而来，主要通过两种方法：(1)由羧酸和三卤化膦直接反应得到；(2)将其转化为酰氯后与亚膦酸烷基酯反应得到相应的二膦酸酯，再水解得到二膦酸。

但上述两种方法都是在强酸性条件下反应，故对具有酰胺结构的化合物对酸敏感，不适合采用上述方法。

目前虽然已开发了不少用作骨吸收抑制剂的双膦酸化合物。但以其活性和副作用来看，还存在不少缺点。另外现有药物对骨的形成并没有促进作用，只是单方面抑制骨的吸收。因此现有治疗骨质疏松药物还存在一定缺陷。

本发明目的是提供一种新的类型双膦酸衍生物具有明显的疗效而且副作用小的特点，不但对骨吸收有较好的抑制作用，同时还显示出对骨形成的促进作用，因此它具有双重作用的特点。

本发明化合物通式如下：

n＝1-10

R为有0-3个取代基团的苯环或呋喃等芳香环

R₁＝卤素、硝基、氨基、羟基或烷基保护的羟基；烷基或杂原子取代的烷基；硫羟基或烷基保护的硫羟基；烷酰基

该类化合物可以通过合成氨基双膦酸经Schotter-Baumann酰化反应得到目标产物。

本发明通过下列步骤实现

上述反应1-羟基二膦酸一般由相应的羧酸转化而来，主要有两种方法

1、由羧酸和三卤化膦直接反应得到

2、首先将羧酸转化成酰氯后与亚膦酸烷基酯反应得到相应的二膦酸酯，再水介得到二膦酸

这两种方法都是在强酸性条件下反应，由于本发明所涉及的分子中存在有对酸敏感的酰胺结构，为此难以采用上述方法获得，本发明采用酰氯方法合成，酰氯由相应的羧酸与氯化亚砜反应得到。通常本发明所述之氨基双膦酸，由于形成内盐难溶于有机溶剂，常规的酰化反应难以进行。