[发明专利]抑制L－氨基酸发生混消旋作用的药物组合和方法

说明书

本发明涉及可抑制L-氨基酸发生混消旋作用的化合物。具体来说，本发明涉及这些化合物用于治疗因L-氨基酸发生混消旋作用所引起的疾病的用途，包括但并不限于糖尿病。

20世纪的文明是微观的。

自从1879年著名的英国物理学家J.J汤姆孙发现了电子，20世纪的物理思想则是：大的是由小的组成，小的是由更小的组成，找到最基本粒子就知道最大的构造，这个思想影响到物理，因为知道微观基本粒子，并不知道宏观的真空、暗物质和类星体。也影响到生物，医药的发展。如认为要知道生命就应研究它的基因，知道基因就会知道生命，但是仅仅是基因并不能解开生命之迷，生命是宏观的，21世纪的文明应该是微观与宏观的结合体。

长期以来，糖尿病分子遗传学研究着眼于临床状态与DNA位点或基因的相关情况。但是，单纯由遗传因素引起高血糖状态仅占少数，大部分患者是由遗传和环境因素相互引动的结果。不论是基因，还是环境因素，每一个特定的因素只是赋予个体某种程度的易感性，而且个体的致病因素与易感性又有质和量上的差异。

由于长期以来，我们都是把“成熟”的糖尿病作为研究主体，习惯于从结构变异分析功能障碍，缺乏对其亚临床状态及易感人群的认识。系统科学横向研究所揭示的结构与功能辩证关系指出：物质系统不仅是空间结构，而且是时间结构。自然界演化产生的一切结构是时间与空间结构的统一。一方面结构表现功能；另一方面功能形成结构。人体是一个开放的自组织系统，当自组织系统低下时，它首先表现为功能方面的问题，发展到一定的程度则表现出结构的变异，即所谓器质性病变，然后病变的器质又呈现新的功能异常。胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗应被理解成一个结果而不是原因。

糖尿病并非单一疾病，而是一组临床综合症，或者说糖尿病可以看作是以相似高血糖表现为特点的多组症候群。高血糖只是一种现象，而不是本质。

从某种意义上讲，人类的发展史就在于克服单纯的基因决定比所带来的局限。糖尿病的基因缺陷表现出相对差异性。糖尿病及并发症的发病本质既不是点的概念，也不是线的概念。其表现为多层次，和多途径的网络机制。有专家认为，糖尿病是一种食原性疾病，有专家认为，糖尿病是由于一种慢病毒的攻击而发生。

蛋白质是生命的物质基础，一切生命都离不开蛋白质。蛋白质不仅是细胞、组织的结构成分，且几乎参与机体一切的生理活动。生命就是蛋白质(包括核蛋白)的特殊运动形式。由于α-氨基酸是蛋白质的基本组分，所以在α-氨基酸的各种生理作用中它们的营养作用最为重要。活体生物中蛋白质的动态代谢与将α-氨基酸代谢降解或转化成具有生物活性的代谢物密切相关。

大约有20种氨基酸是各种蛋白质所共有的组分，构成蛋白质的20种氨基酸在结构上有一个共同点：α-碳原子相邻为NH3+和COO-基团。(Gly和Pro有所不同)

其化学结构用下(Ⅰ)式表示：或写成

早在1944年Hier等人就发现，过量添加某种必须氨基酸会降低蛋白质或氨基酸混合物的生物学价值。最近Eggum等人研究发现，以足以维持正常生长量的卵蛋白喂养大鼠时，如在其中添加某种必需氨基酸，而且其数量为卵蛋白中原来存量的一倍，那么，这种蛋白质的生物学价值会大大下降。当他们喂以最低足够量蛋白质时，添加必需氨基酸几乎没有什么效果。Elvehjem研究发现，以含过量必需氨基酸的蛋白质食物喂养大鼠会明显抑制大熟生长，并会使其患脂肪肝疾病。这种现象称为氨基酸不平衡。Harper等人发现，当发生氨基酸不平衡时只要在试验蛋白质中增加原先受限制的必需氨基酸数量即可克服。但是，必需氨基酸之间有时也会发生拮抗现象，例如，赖氨酸和精氨酸之间就存在这种现象。过量添加其中一种(一般是精氨酸)会降低蛋白质的生物学价值，而赖氨酸对其不起限制作用，而且只有添加赖氨酸才能克服这种不利影响。亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸之间也存在这种拮抗现象--亮氨酸过量会降低蛋白质利用率，添加异亮氨酸或缬氨酸可以克服这种影响。

对称性破缺是自然界的基本规律，手性均一为生命起源的必要条件。自然界中组成生命的蛋白质有20种氨基酸(除甘氨酸无不对称碳原子外)全是L型，组成RNA、DNA中的核糖全是D型。过去的看法认为生物体中只含有L-氨基酸，唯细菌细胞壁中含有少量D-氨基酸。

近年研究发现：人体中D型氨基酸广泛存在，这是由于人体中L-氨基酸在进化过程中由于年龄、病毒、疾病等原因发生混消旋作用而造成。D-氨基酸对人体有害，维持人体手性均一有赖于D-氨基酸氧化酶、D-天冬氨酸氧化酶的作用，这两种酶起着解毒剂的作用。