[发明专利]5位和6位修饰的促性腺素释放激素拮抗剂

摘要

提供了具有更长效的GnRH拮抗剂特性的肽。这些拮抗剂可用于调节生育力和治疗类固醇依赖性肿瘤以及其他短期和长期的治疗病症。这些拮抗剂在5－位或5－位和6－位上具有氨基苯丙氨酸衍生基团或等价基团。该衍生物还可被修饰而含有氨基甲酰基或杂环(包括侧链上的脲基)。特别有效的、在注射后96小时仍很明显抑制LH分泌的十肽具有下式Ac－D－2Nal－D－4Cpa－D－3Pal－Ser－4Aph(L－氢乳清酰)－D－4Aph(乙酰基)－Leu－Lys(异丙基)－Pro－D－Ala－NH2和Ac－D－2Nal－D－4Cpa－D－3Pa1-Ser－4Aph(L-氢乳清酰)－D－4Amf(Q2)－Leu－Lys(异丙基)－Pro－Xaa10,其中Q2是Cbm或MeCbm,而Xaa10是D－Ala－NH2、D－Ala－ol或Ala－ol。

主权项

1.一种具有下式的GnRH拮抗剂肽及其药学上可接受的盐：X-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-Xaa10其中：X是7个碳原子之内的酰基或Q，而Q是-CO-NHR，而R是H或低级烷基；A是4Cl、4F、4Br、4NO2、4CH3、4OCH3，3，4Cl2或CαMe4Cl；Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是Q或Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Lys(Nic)、D-Cit、D-Hci或D-Pal，而Q2是For、Ac、3-氨基-1，2，4-三唑、Q或Q1；Xaa8是Lys(ipr)、Arg、Har、Arg(Et2)或Har(Et2)；和Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3、Gly-NH2、Ala-NH2、AzaGly-NH2、Agl-NH2、D-Agl-NH2、Agl(Me)-NH2、或D-Agl(Me)-NH2，条件是当Xaa5含Q时Xaa6也含Q，而且Xaa5的α-氨基可任选地被甲基化。