[发明专利]特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用

摘要

本发明涉及特定新颖的二核苷酸及其制剂,它们是对P2Y2和/或P2Y4嘌呤受体具有极高的选择性的激动剂,可用于治疗慢性阻塞性肺病,如慢性支气管炎,PCD,囊性纤维变性,和预防由卧床不动引起的肺炎。此外,由于它们能清除残留的粘液分泌物并刺激纤毛颤动频率,本发明化合物也可用来治疗鼻窦炎、中耳炎和鼻泪管堵塞。它们也可用来治疗干眼病和视网膜脱落。

主权项

1．一种下式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的酯或盐：式Ⅰ其中：X是氧、亚甲基、二氟亚甲基、酰亚氨基；n=0，1或2；m=0，1或2；n+m=0，1，2，3或4；和B和B’各自独立地代表各自通过9-或1-位连接的嘌呤残基或嘧啶残基；Z=OH或N3；Z’=OH或N3；Y=H或OH；Y’=H或OH；条件是当Z是N3时，Y是H，或当Z’是N3时，Y’是H；进一步的条件是表Ⅰ化合物排除在外：               表Ⅰ             二核苷酸    Np2N    Np2N’    Np2N    Np2N’    Np4N    Np1N’Ap2A(4,1)Gp2G(5,1)m7Gp2m7G(5)Ap2NAD(6)Ap2TAD(6)Ap2C-NAD(6)Ap2C-PAD(6)Ap2BAD(6)m7Gp2G(5)Up2U(43)Up3U(1)Ap3A(1,4,29)Xp3X(1)m7Gp3m7G(5)Gp3G(1)Ap3T(20)m7Gp3G(5)m227Gp3G(5)m27Gp3G(5)Up4U(2,3)Ap4A(1,4,29)Cp4C(3)Gp4G(1,5)Xp4X(1)Dp4D(15)eAp4eA(7)m7Gp4m7G(5)Ap4U(3)Ap4C(3)Ap4G(3)Gp4U(3)Gp4C(3)Up4C(3)Ap4T(20)m7Gp4G(5)m27Gp4G(5)m227Gp4G(5)    Np4N    Np4N’    Np4N    Np4N’    Np4N   Ap4A (4)   Ap5T(20)   Ap4A(4)   Ap5T(20)   Ap4A(4)AppZppADppZppDApZppZpAApSpZpSpAZZZZCH2(8)CH2CH2(8)CHF(8)CF2(8)CHCl(8)CCl2(8)CH2(15)CH2CH2(15)CHF(15)CF2(15)CHCl(15)CCl2(15)CH2(8)CH2CH2(8)CHF(8)CF2(8)CHCl(8)CCl2(8)CHF(8)CF2(8)O(8)A=腺嘌呤核苷                  eA=亚乙烯基腺嘌呤核苷U=尿嘌呤核苷                  m7G=7-甲基鸟嘌呤核苷G=鸟嘌呤核苷                  m2，7G=2，7-二甲基鸟嘌呤核苷T=胸腺嘧啶脱氧核苷            m2，2，7G=2，2，7-三甲基鸟嘌呤核苷X=黄嘌呤核苷                  NAD=烟酰胺核苷TAD=Tiazofurin                C-NAD=C-烟酰胺核苷BAD=苯甲酰胺核苷              C-PAD=C-吡啶酰胺核苷D=2，6-二氨基嘌呤             N=核苷