[发明专利]特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用

说明书

该申请是1997年2月10日提交的美国专利申请08／798，508的部分续展申请。

               前言

技术背景

本发明涉及增加残留的粘液分泌物水化、刺激粘蛋白的产生和增加纤毛颤动频率以促进对剩余分泌物的清除的特定的二核苷酸。

发明背景

慢性阻塞性肺病(COPD)在美国有一千五百万病人，是死亡的第六大原因。其特征在于粘液分泌物在肺部的残留。许多被诊断患有COPD的病人也有称为慢性支气管炎(CB)的疾病，每年600，000病人由于慢性支气管炎的急性发作而住院。囊性纤维变性和原发性纤毛运动障碍(PCD)是临床特点类似于COPD的肺病的例子。纤毛运动障碍不论是原发的或继发的，都会导致只能通过咳嗽清除的分泌物残留。

另一类特征在于残留粘液分泌物积聚的疾病是窦炎，它是一种典型地与上呼吸道感染有关的鼻旁窦炎症。窦炎是美国最常见的影响着估计为3千1百万人的保健方面的疾病。(A．Moss和V．Parsons，National Center for Health Statistics，1986：66-7．DHHS Publication No．(PHS)86-1588(1985))。

中耳炎(OM)主要是3岁以下的孩子中耳的病毒或细菌感染，上呼吸道感染常促使其发生，通过鼻咽和咽鼓管扩散到中耳。每年约有25，000，000-50，000，000次就诊来诊断和治疗中耳炎。到三岁时，约75％孩子至少发过一次急性中耳炎(J．Klein，Clin Infect Dis 19，823-33(1994))。用抗生素治疗后，中耳里积聚的液体还在，导致听力障碍并会延误潜在的语言和认知的发育。增加中耳分泌物的清除能力会降低或减少中耳炎的明显后遗症。

另外由残留分泌物导致的疾病是肺炎。由于各种原因而卧床的病人形成肺炎的危险性很大。尽管对其高度警戒并进行大量的介入治疗，每年仍有400，000以上的病人发生肺炎，具有明显的发病率和死亡率。

也有因治疗上的需要而增加泪腺系统排泪的情况。当泪腺排泪系统不能正常运行时，结果是过量流泪(泪溢)、脓性粘液排出和复发性泪囊炎。目前对鼻泪管阻塞的治疗最广泛的是进行侵入性的手术，研究者业已在找寻非侵入性的药物治疗方法。

通过类似于水化气道上皮机制的P2Y₂和／或P2Y₄嘌呤受体调节机制，可经泪腺附属组织来刺激泪液分泌。干眼病是由于角膜前泪膜异常产生的指症，其特征在于产生的泪液减少或泪膜蒸发增加，并有其导致的眼表面疾病。目前，干眼病的药物治疗主要局限于给予人工泪液(生理盐水)以使眼睛暂时再水化。但是，减轻是暂时的，需要经常给药。

通常情况下，粘液分泌物通过粘膜纤毛清除(MCC)系统除去。MCC依赖于三个步骤的整体行动：1)杯状细胞和粘膜下层腺体的粘液分泌；2)上皮细胞上纤毛的运动，它驱使粘液穿过管腔表面；和3)离子经管腔上皮细胞输入和输出，它们共同控制水流入粘液。

现已知诸如尿苷5’-三磷酸盐(UTP)的核苷酸磷酸盐调节MCC系统的所有步骤。首先，UTP已显示能增加体外的杯状细胞分泌粘蛋白的速率和总量(M．Lethem等，Am J Respir Cell Mol Biol 9，315-22(1993))。第二，UTP已显示能在体外增加人气道上皮细胞纤毛颤动频率(D．Drutz等，Drug Dev．Res．37(3)，185(1996))。第三，UTP已显示在体外能增加Cl^-的分泌，因此增加了来自气道上皮细胞的水分泌(S．Mason等，Br．J．Pharmacol．103，1649-56(1991))。另外，II型肺泡细胞能对UTP反应而释放表面活性剂(Gobran，Am．J．Physiol．267，L625-L633(1994))使肺部功能保持最佳，并有助于MCC最大化(M．Knowles等，N．Engl．J．Med．325，533-38(1991))。由于通过P2Y₂受体对磷脂酶C的刺激，UTP已显示能增加细胞内的Ca⁺⁺(H．Brown等，Mol．Pharmocol．40，648-55(1991))。