[发明专利]芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物

摘要

式(Ⅰ)的化合物，其中n，X，R3，R4和Q如上所述，可用于治疗关节炎、癌症、组织溃疡、黄斑变性、再狭窄、牙周疾病，表皮松解大疱、巩膜炎以及其它特征为基质金属蛋白酶活性的疾病、AIDS，脓毒症，脓毒性休克以及其它涉及TNF产生的疾病。另外，本发明的化合物可与NSAID和镇痛剂以及细胞毒性药物联合使用治疗癌症。这些药物如阿霉素、daunomycin性药物，顺铂、依托泊苷、紫杉醇、taxotere和其它生物碱如长春新碱。

主权项

1.下式化合物或其药用盐：其中n是1-6；X是OR1，其中的R1定义如下：氮杂环丁烷，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，哌嗪基或选自如下的桥连的二氮二环烷基环：其中r是1，2或3；m是1或2；而p是0或1；其中的每一杂环基可任选地被一个或两个选自如下的基团取代：羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C10)酰基，(C1-C10)酰氧基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，R9R10N，R9R10NSO2，R9R10NCO，R9R10NCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自独立为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或R9和R10连同其所连结的N一起构成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉环；R12SO2，R12SO2NH其中R12是三氟甲基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R13CONR9，其中R9是定义如上而R13是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14OOC，R14OO(C1-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氢化茚基，CHR5OCOR6，其中R5是氢或(C1-C6)烷基和R6是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基；CH2CONR6R8，其R7和R8各自独立为氢或(C1-C6)烷基或可连同其所结合的氮一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉环；或R15O(C1-C6)烷基，其中R15是H2N(CHR16)CO，其中R16是天然D-或L-氨基酸的侧链；R1是(C1-C6)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氢化茚基，CHR5OCOR6或CH2CONR7R8，其中R5，R6，R7和R8如上定义；R3和R4各自独立地选自：氢，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C4)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R17CO(C1-C6)烷基，其中的R17是R14O或R7R8N其中的R7，R8和R14定义如上；或R18(C1-C6)烷基，其中R18是哌嗪基，(C1-C10)酰基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)杂芳基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶，(C6-C10)芳基哌啶，(C5-C9)杂芳基哌啶，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C10)酰基哌啶基；或R3和R4一起形成(C3-C6)环烷基，环氧己烷，硫代环己烷，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢化萘环或下式基团其中R21是氢，(C1-C10)酰基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基；以及Q是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C5-C9)杂芳基，(C5-C9)杂芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)  芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C1-C5)烷氧(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳氧(C5-C9)杂芳基，其中的每一芳基任选地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧或全氟(C1-C3)烷基；条件是：当定义为氮杂环丁烷，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，二氢吲哚，异二氢吲哚，四氢喹啉，四氢异喹啉，哌嗪，(C1-C10)酰基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基哌嗪，(C5-C9)杂芳基哌嗪或桥连的二氮二环烷基环时，X必须被取代。