[发明专利]芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物

说明书

                        发明背景

本发明涉及芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物，其作为基质金属蛋白酶的或肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂并因此而用于而用于治疗以下疾痛：关节炎，癌症，组织溃疡，再狭窄，牙周疾病，表皮松解大疱，巩膜炎以及其它特征为基质金属蛋白酶的酶活性的疾病，AIDS，脓毒症，脓毒性休克以及其它涉及TNF产生的疾病。此外，本发明的化合物可与标准的非甾体抗炎药物(以下称为NSAID)和镇痛剂联合治疗关节炎，以及与细胞毒药物如亚得里亚霉素(adriamycin)，柔毛霉素(daunomycin)，顺铂，足叶乙甙(etoposide)，紫杉酚，taxotere和生物碱，如长春新碱，联用治疗癌症。

本发明也涉及用上述化合物治疗哺乳动物，尤其是人的上述疾病的方法，以及为此的药物组合物。

有不少酶影响结构蛋白的断裂并且在结构上涉及金属蛋白酶。降解基质的金属蛋白酶，如明胶酶，溶基质素和胶原酶涉及组织基质降解(如胶原折叠)并涉及许多病理状态，包括：异常结缔组织和基底膜基质代谢，如关节炎(如骨关节炎和类风湿性关节炎)，组织溃疡(如，角膜溃疡(Corneal)表皮和骨溃疡)，异常的伤口愈合，牙周疾病，骨疾病(如Paget氏病和骨质疏松症)，肿瘤转移或侵染，以及HIV感染(J.Leuk.Biol，52(2)：244-248，1992)。

肿瘤坏死因子据说与许多传染性的和自身免疫疾病有关(W.Fiers，FEBS Letters，1991，285，199)。而且，已发现TNF是在脓毒症和脓毒性休克中所见的炎症反应的主要介质(C.E.Spooner等，临床免疫学和免疫病理学，1992，62S11)。

                        发明概要

本发明涉及下式化合物或其药用盐，其中

n是1-6；

X是OR¹，其中的R¹定义如下：氮杂环丁烷，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，哌嗪基或选自如下的桥连的二氮二环烷基环：其中r是1，2或3；

m是1或2；而