[发明专利]丝氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及抑制具有式(Ⅰ)的化合物,或其前体药物或其药学可接受的盐,式(Ⅰ)中的A、B、X、Y和r如说明书所定义。本发明的化合物具有抗凝剂活性并可以用于治疗和预防凝血酶相关疾病。

主权项

1．具有下式Ⅰ的化合物或其前体药物或其药学可接受盐，其中A为H、选择性取代的D,Lα-羟基乙酰基、R1、R1-O-C(O)-、R1-SO2-、R2OOC-(CHR2)m-SO2-、R2OOC-(CHR2)m-、H2NCO-(CHR2)m-、或N-保护基，其中R1选自(1-12C)烷基、(2-12C)链烯基、(2-12C)炔基和(3-8C)环烷基，这些基团可以选择性地被(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、氧代、OH、COOH、CF3或卤素取代，并且R1还选自(6-14C)芳基、(7-15C)芳烷基和(8-16C)芳链烯基，其中芳基可以选择性地被(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、氧代、OH、COOH、CF3或卤素取代；每个基团R2各自是H或者具有如R1的相同含义；m是1、2或3；B为键、式-NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-的氨基酸或其酯衍生物且p是0、1、2或3、-N((1-12C)烷基)-CH2-CO-、-N((2-12C)链烯基)-CH2-CO-、-N((2-12C)炔基)-CH2-CO-、-N(苄基)-CH2-CO-、D-1-Tiq、D-3-Tiq、D-Atc、Aic、D-1-Piq、D-3-Piq或具有疏水性、碱性或中性侧链的L-或D-氨基酸，该氨基酸可以选择性地被N-(1-6C)烷基取代；或者A和B一起是残基R3R4N-CHR5-C(O)-，其中R3和R4各自是R1、R1-O-C(O)-、R1-SO2-、R2OOC-(CHR2)m-SO2-、R2OOC-(CHR2)m-、H2NCO-(CHR2)m-、或N-保护基，或者R3和R4之一和R5与和它们结合的“N-C”一起形成5-或6-元环，该环可以与脂族或芳族6-元环稠合；R5是疏水性、碱性或中性侧链；X是具有疏水侧链的L-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸、选择性含有选自N、O、或S附加杂原子且选择性被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苄氧基或氧代取代的环状氨基酸，或者X是-NR2-CH2-C(O)-或以下片段或其中n是2、3、或4，且W是CH或N；Y是H、-CHF2-、-CF3-、-CO-NH-(1-6C)亚烷基-C6H5-、-COOR6-，且R6是H或(1-6C)烷基、-CONR7R8且R7和R8各自是H或(1-6C)烷基，或R7和R8一起是(3-6C)亚烷基、或者Y是选自2-噻唑、2-噻唑啉、2-苯并噻唑、2-噁唑、2-噁唑啉、和2-苯并噁唑的杂环，该杂环可以选择性地被(1-6C)烷基、苯基、(1-6C)烷氧基、苄氧基或氧代所取代；r是0、1、2或3。