[发明专利]丝氨酸蛋白酶抑制剂

说明书

本发明涉及具有哌啶侧链的丝氨酸蛋白酶抑制剂，含该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂用于制备治疗和预防凝血酶相关疾病的药物的用途。

在血液凝固级联中，丝氨酸蛋白酶是其它物质中起重要作用的酶。该类蛋白酶包括例如凝血酶、胰蛋白酶、凝血因子Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和蛋白C。

凝血酶是在凝血级联中调节最后步骤的丝氨酸蛋白酶。凝血酶的主要功能是分裂纤维蛋白原产生纤维蛋白单体，这些单体通过交联形成不溶性凝胶。此外，凝血酶调节其自身的产生，而其自身的产生是通过激活较早在级联中的因子Ⅴ和Ⅷ。它还具有细胞水平的重要作用，作用于特异性受体而引起血小板凝结、内皮细胞活化和纤维细胞增生。因此凝血酶在止血和血栓形成中具有中央调节作用，由于凝血酶抑制剂可以具有广泛的治疗性用途，因而人们在这个领域已进行了大量的研究。

在开发丝氨酸蛋白酶的合成抑制剂中，更具体说是凝血酶抑制剂，人们增加了对小的合成肽的兴趣，这些肽能够被蛋白水解酶以识别天然底物的相似方式所识别。结果，制备出肽类的抑制剂，如凝血酶的过渡态抑制剂。

探索更有效和更具选择性的凝血酶抑制剂至今仍没有减弱，以便获得能够以较低剂量给药和具有副作用较少且严重性较低的凝血酶抑制剂。另外，应特别注重口服生物可利用度。在治疗凝血酶相关疾病所需的急性护理处置中，潜在的静脉内凝血酶抑制剂具有临床效果。但是，特别对预防凝血酶相关疾病如心肌梗死、血栓形成和中风时需要长期治疗，优选口服给予抗凝剂。

现有技术中公开的大部分肽类凝血酶抑制剂含精氨酸侧链。这些含精氨酸的凝血酶抑制剂的问题是它们具有低水平口服生物可利用度。文献中报导过许多含赖氨酸侧链代替精氨酸的凝血酶抑制剂。期望赖氨酸相对于精氨基具有较低碱度而增加口服生物可利用度。含赖氨酸的凝血酶抑制剂的实例是Jones等在酶抑制杂志，9(1995),43-60中公开的抑制剂N-Me-D-Cha-Pro-Lys-COOH及其衍生物，和Lewis等在血栓形成和止血，74(4)(1995),1107-12中公开的抑制剂N-Me-D-Phe-Pro-Lys-X,X是羧酸或羧酰胺。然而没有观察到所期望的改进，许多赖氨酸基凝血酶抑制剂的口服生物可利用度，和含精氨酸侧链的抑制剂的报导相似(Lewis等在血栓形成和止血，74(4)(1995),1107-12)。其它凝血酶抑制剂在WO94/25051中公开，其中赖氨酸和精氨酸侧链被可以认为是赖氨酸异构体的氨基环己基部分代替。