[发明专利]雷米普利的合成方法

摘要

本发明涉及一种合成雷米普利的方法。所述的雷米普利的化学名称为Ｎ－（１－Ｓ－乙氧羰基－３－苯基丙基）－Ｓ－丙氨酰基－顺，内型－２－氮杂二环[３．３．０]－辛烷－３－Ｓ－羧酸。属于杂环化合物类。该化合物为一种治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。本发明方法是结合国内现有的丰富。廉价原料资源和技术与设备，设计的适合我国生产的方法，对技术和设备的要求皆较简单，生产方便，成本低廉。

主权项

1．一种合成式(Ⅰ)化合物雷米普利的方法，其特征在于，所述的方法包括：1)．氮杂二环部分的合成，其中包括：A．使环戊酮在催化剂的作用下，于能和水形成共沸点混合物的溶剂中，与吗啉回流、分水反应1-4小时，生成下式所示的化合物，所述的催化剂，选自对甲苯磺酸、无水氯化钙或碳酸钾；溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，B．将上述A中生成的化合物在溶剂二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中与等当量的α-溴代丙酮酸酯，在0-10℃，反应1-3小时，生成下式所示的化合物，C．将以上B中生成的化合物在乙酸中，与乙酸铵加热回流、反应2-4小时，形成下式所示的化合物，D．将上述C中生成的化合物溶于酸、醇体积比等于1∶40酸性乙醇中，在催化剂重量10％的钯/炭作用下，于25-35℃，40-80大气压，氢化5-10小时，得下式所示的化合物，E．再以通用的方法，将上述D中得到的化合物转化为下式所示的苄酯的盐酸盐，2)．侧链部分的合成，其中包括：A’使丁烯二酸酐与苯在无水三氯化铝的作用下，加热回流、反应1-3小时，生成下式所示的化合物，B’将以上A’中生成的化合物于乙醇和苯、甲苯或二甲苯，两者的体积比为1∶3的混合液中加热回流、分水、酯化成其乙酯，共反应10-15小时；C’将以上B’中生成的产物溶于无水乙醇中，使之与等当量的L-丙氨酸苄酯和三乙胺，于20-30℃，反应12-24小时，生成下式所示的化合物，D’将以上C’中生成的化合物溶于乙酸中，再于其中加入乙酸体积量1-2％的无机酸，在重量10％的钯/炭催化剂作用下，于室温，常压下，氢化2-4小时，生成下式所示的化合物，3)．目标化合物的合成，其中包括：A”将等当量的前述E中生成的化合物和上述D’中生成的化合物溶于DMF中，加入2当量的三乙胺和1-1.2当量的缩合剂，室温反应12-24小时，生成下式所示的化合物，缩合剂选自：DCC、HOBt或DEPBT，B″将以上A″中生成的化合物溶于无水乙醇中，加入重量10％的钯/炭催化剂，于室温，常压下，氢解0.3-0.5小时，生成式(Ⅰ)化合物。