[发明专利]雷米普利的合成方法

说明书

本发明涉及一种雷米普利的合成方法。所述的雷米普利，其化学名称为：N-(1-S-乙氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰基-顺，内型-2-氮杂二环[3.3.0]-辛烷-3-S-羧酸。属于杂环化合物类。

雷米普利(Ramipril)是德国赫斯特公司(EP 0079022A2)研制开发的一种治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。该药的最大特点是：药效快而强，作用时间长，毒副作用小，药用剂量小，每日只需2.5-5毫克。此药1989年在德国投放市场，现已在20多个国家销售、使用，我国目前尚无销售。

本发明的目的是，利用我国现有的丰富、廉价的原料资源和技术设备，设计一种更加简便的，适合一般药厂生产的合成路线。雷米普利，如式(Ⅰ)所示，是一个有5个手性中心的复杂分子，并且该5个不对称碳在分子中的构型皆为S型。合成该分子除了考虑选用合适的原料外，更重要的是所合成的最终分子的构型需符合上述的构型要求。为此，在本发明中将分子分成各含有不对称碳原子的两部分，即氮杂二环部分和侧链部分，分别进行合成，最后将两部分接在一起，形成目标分子，即式(Ⅰ)的化合物。本发明的具体合成方法包括：1．氮杂二环部分的合成，其中包括：A．使环戊酮于催化剂作用下，在可与水形成共沸混合物的溶液

中，与吗啉回流、分水反应1-4小时，生成化合物(1)，所述

的催化剂可选用对甲苯磺酸、氯化钙或无水碳酸钾，溶剂可

选用苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯；B．化合物(1)在溶剂二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中与

等当量的α-溴代丙酮酸酯，于0-10℃，反应1-3小时，生成

化合物(2)；C．化合物(2)在乙酸中与乙酸铵加热回流反应2-4小时，形成化

合物(3)；D．将化合物(3)溶于酸性乙醇中(酸醇体积比等于1∶40)，在重

量10％钯/炭催化剂作用下，于25-35℃,40-80大气压，氢

化5-10小时，得化合物(4)E．再以通用的方法将(4)转化为其苄酯的盐酸盐(5)，即顺，内

型-2-氮杂二环[3.3.0]-辛烷-3-S-羧酸苄酯盐酸盐。2．侧链部分的合成，其中包括：A．使丁烯二酸酐与苯在无水三氯化铝的作用下，加热回流，反

应1-3小时，生成化合物(6)；B．将化合物(6)于乙醇和苯、甲苯或二甲苯的混合液中(两者的

体积比为(1∶3)加热回流、分水、酯化成(6)的乙酯，共反应

10-15小时；C．将B中的产物溶于无水乙醇中，使之与等当量的L-丙氨酸苄

酯和三乙胺，于20-30℃反应12-24小时，生成化合物(7)；D．将化合物(7)溶于乙酸中，再于其中加入相当乙酸体积量1-

2％的无机酸，在重量10％钯/炭催化剂作用下，于20-45℃，

1-40大气压下氢化2-4小时，生成化合物(8)，即N-(1-S-乙

氧羰基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸。3．目标化合物的合成，其中包括：A．将等当量的前述化合物(5)和化合物(8)溶于DMF中，加入2当

量的三乙胺和1-1.2当量的缩合剂，室温反应12-24小时，生

成化合物(9)，其中可选用的缩合剂包括：DCC(羰二亚胺)

-HOBt(1-羟基苯骈三唑)，DEPBT{式(Ⅱ)化合物}。B．将化合物(9)溶于无水乙醇中，加入重量10％钯/炭催化剂，

于室温常压下，氢解0.3-0.5小时，生成式(Ⅰ)化合物雷米

普利。产物经X-光衍射测定，证实其5个手性中心皆为S构

型，符合原设计的结构要求。

本发明方法的特点是：利用国内现有的丰富、廉价的原料资源、设备和技术条件，设计、合成了国内尚无销售和生产的产品，尽管在合成时，需满足分子中5个不对称碳原子的构型要求，条件较苛刻，但在本发明中，以较简便的方法满足了上述构型要求，获得高纯度的合格产品。

为了更清楚地说明本发明，列举以下实施例，但其对本发明的范围无任何限制。实施例

实例1．

合成化合物(1)-N-1-环戊烯基吗啉

在装有分水器的500毫升圆底烧瓶中，分别加入48克环戊酮、104.4克吗啉、10克对甲苯磺酸和300毫升苯，加热反应、分水4小时。蒸除反应液中的苯后，减压蒸馏，收集72-74℃/133Pa馏分，得113.1克(75％)。

实例2．

合成化合物(2)-α-环戊酮基丙酮酸乙酯