[发明专利]新的肽酶抑制剂

摘要

本发明涉及某些肽酶底物的活化的亲电子酮类似物，其可用于抑制丝氨酸—、羧酸—和金属—蛋白水解酶，从而可对多种疾病产生生理学治疗效果。

主权项

1、制备下式化合物的方法，其中R1是氢、选自K组的氨基保护基团，α氨基酸或包含多个α氨基酸的肽，所说的各α氨基酸或肽均可以携带一个较好选自K组的氨基保护基团，R2是负责使抑制剂指向酶之活性部位的α氨基酸侧链，其中所说的α氨基酸或肽部分选自于A、B、C、D、E、F、G和J组，且K是末端氨基保护基团，这些组的成员是组A：Lys和ArgB：Glu，AspC：Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His和N-甲基衍生物D：Pro、IndE：Ala、Leu、Ile、Val、Nva、Met、bVal、bAla、Nle和N-甲基衍生物F：Phe、Tyr、Tyr(Me)、Trp、Nal(l)和N-甲基衍生物G：Gly，SarJ：其中φ代表苯基K：乙酰(Ac)、琥珀酰(Suc)、苯甲酰(Bz)、叔丁氧基碳酰(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲苯磺酰(Ts)、1-二甲胺基萘-5-磺酰(Dns)、异戊酰(Iva)、甲氧基琥珀酰(MeOsuc)、1-金刚烷磺酰(AdSO2)、1-金刚烷乙酰(AdAc)、2-羧苯甲酰(2Cbz)、苯乙酰、叔丁基乙酰(Tba)、双[(1-萘基)甲基]乙酰(BNMA)，或-A-Rz，其中R2是含有6、10或12个碳的适当1-3取代的芳基基团，取代基可独自地选自氟、氯、溴、磺、三氟甲基、羟基、含有1至6个碳的烷基、含有1至6个碳的烷氧基、羧基、其中烷基基团含有1至6个碳的烷基羰基氨基、5-四唑基和含有1至15个碳的酰基亚磺酰氨基(即酰氨基磺酰和磺酰氨基碳酰)，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，该芳基可进一步被选自氟、氯、溴、磺和硝基的成员所取代；以及功能上与之等同的其他末端氨基保护基，该方法包括依照下述氧化程序(a)、(b)、(c)或(d)氧化式的化合物；a)以大约2至6当量的二甲基亚砜与1至3当量的(CF2CO)2O或(COCl)2反应，制备原位锍加成物；所说的反应物被溶解于惰性溶剂中并于约-80℃-50℃温度范围内及无水条件下反应，使所说的锍加成物与约1当量式Ⅱ的醇接触，所说的醇被溶解于惰性溶剂中或最小量二甲基亚砜中，使反应物于大约-50℃下反应约10至30分钟，并加入约3至10当量叔胺完成反应；b)使式Ⅱ的醇与重铬酸吡啶鎓在粉末状水截留分子筛中冰醋酸存在下，于0℃接触发生反应；c)使式Ⅱ的醇与大约1至5当量三氧化铬一吡啶复合物反应，所说的复合物是在惰性溶剂中，于精性气氛及无水条件下生成的，所说的醇的反应在三氧化铬一吡啶复合物一反应混合物中进行约1至15小时；d)使式Ⅱ的醇与1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧-3(1H)酮反应，所说的反应在惰性溶剂中于惰性气氛及无水条件下进行约1至48小时，在反应a、b、c或d完成之后可适当除去被保护的胺。