[发明专利]新的肽酶抑制剂

说明书

本发明涉及具有多种生理用途的蛋白酶抑制剂。

从广义上说，本发明涉及羟基末端的羧基被五氟乙基羰基（C（O）C₂F₅）取代了的肽酶底物类似物。这些肽酶底物类似物可作为多种蛋白酶的特异性酶抑制剂，其抑制作用发挥了有价值的药理学活性，因而可对多种疾病状态产生有用的生理学效果。

具体地说，本发明涉及用于抑制丝氨酸-羧酸-及金属-蛋白酶的某些肽酶底物的五氟乙基羰基类似物，其抑制作用对多种疾病状态具有用的生理学效果。

更具体地说，本发明涉及根据其活性位点特征而划分的下列几大类肽酶之底物的五氟乙基羰基类似物：

Ⅰ.丝氨酸蛋白酶：包括弹性蛋白酶（人白细胞）、组织蛋白酶G、凝血酶、血纤维蛋白溶酶、C-1酯酶、C-3转换酶（Convertese）、尿激酶、血纤维蛋白溶酶原激活剂、精虫头粒蛋白、β-内酰胺酶、D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶和激肽释放酶。

Ⅱ.羧酸蛋白酶：包括血管紧张肽原酶、胃蛋白酶和组织蛋白酶D。

Ⅲ.金属蛋白酶：包括血管紧张素转化酶、脑啡肽、假单胞菌弹性蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。

期望的前述酶的肽酶抑制剂选自有下列结构的化合物、其水合物电子等排物或医药上可接受的盐：

其中：

R₁是氢、选自K组的氨基保护基团、α-氨基酸或由多个α-氨基酸组成的肽，各α-氨基酸或肽均可以携带一个最好选自K组的氨基保护基团，

R₂是α-氨基结构单元的侧链，负责使该抑制剂指向酶的活性部位。

式Ⅰ化合物的电子等排物包括（α）其中R₁取代基的一个或多个α-氨基处于其非天然构型（当有一种天然构型时），或（b）其中当正常肽酰胺键修饰时，可形成-CH₂NH-（还原的）、-COOH₂-（氧化）、-CH（OH）CH₂-（羟基）、-CH（NH₂）CH₂-（氨基）、-CH₂CH₂-（烃）。本发明的化合物最好不是等排物形式的，具体地说最好是R₁基团中肽酰胺基团未被修饰的，但如果有的话，则最好使等排修饰为最小。

除特别指出者外，这些肽酶底物类似物的α-氨基酸最好呈L构型。使用已知的三字母代码指示特定氨基酸，其中呈L构型者使用第一个字母为大写字母的代码表示，呈D构型者则使用第一个字母为小写字母的代码表示。

本发明的那些有天冬氨酸和谷氨酸部分的化合物可以是游离形式或盐（如酸加成盐或阴离子盐）形式的。可用已知方法将这样的化合物相继转化成盐或碱形式的。优选的盐包括三氟乙酸盐、盐酸盐、钠盐、钾盐或铵盐，但本文所包括的盐不仅限于这些，而可扩展到已知被用于肽化学工艺中的所有盐。

在进一步限定和/或阐明式Ⅰ所包括的肽酶抑制剂的范围之前，最好说明一下与肽有关的某些基本概念。各个α-氨基酸都有一个特征性的“R-基团”，R基团是接到α-氨基酸之α碳原子上的侧链或残基。例如，甘氨酸的R基团侧链是氢，丙氨酸是甲基，缬氨酸是异丙基。有关α氨基酸的特定R基团或R基团侧链可详见Lehinger编的Biochemistry教科书（第4章）。

为了更便于限定通式Ⅰ所包括的化合物，以及由各个酶相关的亚通式所包括的化合物的范围，而将多种α氨基酸分成不同的组，它们可各自对受式Ⅰ肽酶底物抑制的各特定酶发挥相似的功能特性。表Ⅱ中列出了这些组，而表Ⅰ中则给出了各α氨基酸的公认的缩写符号。

表Ⅱ

A组：Lys和Arg

B组：Glu、Asp

C组：Ser、Thr、Glu、Asn、Cys、His、Ala（3-Pyr）、Ala、（4-Pyr）和N-甲基衍生物

D组：Pro、Ind

E组：Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、及N-甲基衍生物

F组：Phe、Tyr、Tyr（Me）、Ala（3Pyr）Ala（4Pyr）、Trp、Nal（1）、及N-甲基衍生物

G组：Gly、Sar

J组：

其中φ代表苯基