[发明专利]抑制肾素的氨基寡羧基衍生物及其制备方法

摘要

本发明涉及式I的化合物及其制备方法，其药用价值和含有这类化合物的药物制剂。式中A、R2、R3、R4的含义如说明书所述。

主权项

1、通式Ⅰ化合物或其生理学上可接受的盐的制备方法，式中A代表式ⅠⅠ、Ⅲ式Ⅳ所示的一个原子团：R1代表a1)(C3-C8)-环烷基，(C4-C10)-双环烷基，(C8-C12)-三环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C4-C10)-双环烷基-(C1-C6)-烷基，(C8-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基羰基，或(C3-C8)-环烷基磺酰基，在这些原子团中的环烷基，双环烷基和三环烷基取代基，每种都可被一个或两个，相同或不同的基团取代，这些基团是：F、cl、BrⅠ、羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷基，羧基，(C1-C6)-烷氧羰基，氨基甲酰基，羧基甲氧基，氨基，(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)-二烷氨基，氨基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氨基-(C1-C6)-烷基，二-(C1-C6)烷氨基-(C1-C6)-烷基，脒基，羟氨基，肟基，亚肼基，亚胺基，胍基，(C1-C6)-烷氧基磺酰基，(C1-C6)-烷氧亚磺酰基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧羰氨基和(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰氨基；R1还可以是羟基，氢，(C1-C18)-烷基，(C1-C18-烷氧基，(C1-C18)-链烷酰基，(C1-C18)-烷氧基，(C1-C18)-烷磺酰基或(C1-C18)-烷基亚磺酰基，这些基团中的烷基，每种都可任选地被如下基团取代：经保护的氨基，三甲基硅烷基，羟基，巯基，(C1-C4)-烷硫基，卤素，(C1-C4)-烷氧基，-一或二-(C1-C8)-烷氨基，羧基，氨甲酰基，胍基，(C1-C4)-烷氧羰基，(C1-C8)-链烷酰氧基，苯基-(C1-C4)-烷氧基或CONR8R9基；R1还可以是(C6-C14)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基，其中芳基可以由一个、两个或三个相同或不同的下面的基团取代；(C1-C6)-烷基，氨基，一-或二-(C1-C4)-烷氨基，氨基-(C1-C4)-烷基，羟基-(C1-C4)-烷基，一-或二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，甲酰基，(C1-C4)-烷氧羰基，甲酰氨基，一-或二-(C1-C4)-烷氨基羰基和硝基；R1还可以是Het或Het-(C1-C4)-烷基，式中Het代表5-，6-或7-元杂环，该杂环还可以苯并稠合，稠合环或是芳香环，或是部分氢化或是完全氢化的芳环，环上可含有一个或两个、相同或不同的基团，这些基团作为杂原子包括有：N，O，S，NO，SO或SO2，杂环可以由一个或两个、相同或不同的下面的基团取代：(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷氧羰基，羟基，卤素，氨基，氨基-(C1-C4)-烷基，和一-或二-(C1-C4)-烷氨基或NR8R9基团，其中R8和R9相同或不同地各自代表如下的一个基团：氢；(C1-C4)-烷基，该烷基可被氨基、(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)-烷氨基，羟基或(C1-C4)-烷氧基取代；(C3-C7)-环烷基；巯基；(C1-C4)-烷硫基；苯硫基；(C1-C4)-烷氧羰基；羧基或(C8-C14)芳基，该芳基可被上述的基团取代；或是Het或Het-(C1-C4)-烷基，Het的含义同前所述)；R8和R9可同与其相连的氮原子共同构成5-12元环，该环可以是单环或双环，可含1个或二个氮原子，1个硫原子或1个氧原子作为环上的另一个杂原子，该环还可以被(C1-C4)-烷基取代，或者R1代表a2)或V的一个基团R1′-W(V)式中R1′的含义如a)中R1所述，W代表-CO-，-CS-，-O-CO-，-SO2-，-SO-，-NH-SO2-，-NH-CO-，-CH(OH)-或-N(OH)-；R1和R5同与其相连的氮原子共同构成5-12元环，该杂环可以是单环或双环，也可以再含1或2个氮原子，1个硫原子或1个氧原子，也可以被(C1-C4)-烷基取代，R2和R6各自独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，R3和R5各自独立地定义为a1)中所述的R1；R4系指(C3-C12)-烷基；单-，双-或三-(C3-C18)-环烷基，(C3-C18)-环烷基甲基或(C3-C18)-环烷基乙基，其中环烷基可任选地被(C1-C6)-烷基取代；二硫戊环基；(C6-C14)-芳甲基；二硫戊环甲基；二硫戊环乙基；二噻烷基；二噻烷甲基；二噻烷甲基或二噻烷乙基；R7是氢或(C1-C8)-烷基，或与连结这些原子的R1或R5共同构成5-12元环的单一或双一、饱和的或部分不饱和的环系，在这些环系中，除碳原子外，该硫原子可以任选地氧化成亚砜基或砜基；n为2-10。该制备方法的特征是将含有末端羧基的化合物或其有反应活性的衍生物，与具有游离氨基的相应的化合物相偶合，如果需要将暂时引入的为保护其它功能基的保护基裂解掉，并且可将得到的化合物转变成它的生理学上可接受的盐。