[发明专利]大环双官能螯合剂及其配合物和抗体共轭物的制备方法

摘要

本发明公开了一种制备式(I)的一组官能化聚氨基羧酸盐螯合剂的方法，该螯合剂可与稀土金属离子形成配合物。该配合物能以共价键与抗体或抗体片段连接以形成共轭物和用于治疗和/或诊断。

主权项

1.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其配合物的方法，其中：L为式(A)的连接基团X＝Y＝H；m＝0-5；n＝r＝0；每个Q分别是氢或(CHR5)pCO2R；Q1是氢或CO2R；每个R分别是氢或C1-C4烷基；条件是：Q和Q1总和中至少两个必须不是氢，以及当Q1是氢时，R3必须不是氢；每个R5分别是氢或C1-C4烷基；p＝1或2；R2是氢、硝基、氨基、异硫氰酸根合、脲氨基、硫代脲氨基、马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或羧基；R3是C1-C4烷氧基、-OCH2CO2H、羟基或氢；R4是氢、硝基、氨基、异硫氰酸根合、脲氨基、硫代脲氨基、马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或羧基；条件是：R2和R4不能两个都是氢，但R2和R4中的一个必须是氢；该方法包括下列步骤中的任何一个：(A)下式的化合物：其中：Q1是CO2R；Q是氢；R2是硝基；R3和R4是氢；R是C1-C4烷基；m是包括0到5的整数；与下式的α-卤代羧酸酯：??????????BrCH2CO2R其中R是C1-C4烷基；在一种有机溶剂和碱的存在下，在0℃到回流的温度下进行反应，生成式(I)化合物，其中：L，X，Y，m，Q1，n和r的定义如前；R3，R4是氢；R是C1-C4烷基；Q是CH2CO2R；以及R2是硝基；或者(B)步骤(A)的产物与氢化试剂和氢一起在标准反应条件下进行反应，生成式(I)化合物，其中：L，X，Y，m，Q1，n和r的定义如前；R3，R4是氢；Q是CH2CO2R；R是C1-C4烷基；以及R2是氨基；或者(C)步骤(B)的产物与一脱酯化试剂进行反应，生成式(I)化合物，其中；L，X，Y，m，Q1，n和r的定义如前；R3，R4是氢；Q是CH2CO2R；R是氢；以及R2是氨基；或者(D)如上定义的式(V)化合物与下式的旋光活性的α-苯磺酸酯进行反应其中R和R5定义如前，生成式(I)化合物，其中：L，X，Y，m，Q1，R5，n和r的定义如前；R3和R4是氢；Q是CH2CO2R；R是C1-C4烷基；以及R2是硝基；或者(E)步骤(D)的产物与氢化试剂和氢一起在标准反应条件下进行反应，生成式(I)化合物，其中：L，X，Y，m，Q1，R5，n和r的定义如前；R3和R4是氢；Q是CH2CO2R；R是C1-C4烷基；以及R2是氨基；或者(F)步骤(E)的产物与一脱酯化试剂进行反应，生成式(I)的化合物，其中：L，X，Y，m，Q1，R5，n和r的定义如前；R3、R4和R是氢；以及Q是CH2CO2R；R2是氨基；或者(G)下式化合物：其中：R3是C1-C4烷氧基，-OCH2COOH或OH；R4是硝基；Q是氢；m是包括0到5的整数；与下式的α-卤代羧酸：????????????BrCH2CO2H在一种有机溶剂和碱的存在下，在0℃到回流的温度下进行反应，生成式(I)化合物，其中：L，X，Y，m，n和r的定义如前；R3是C1-C4烷氧基，-OCH2COOH或羟基；Q1和R2是氢；Q是CH2CO2H以及R4是硝基；或者(H)步骤(G)的产物与氢化试剂和氢一起在标准反应条件下进行反应，生成式(I)化合物，其中：L，X，Y，m，n和r的定义如前；R3是C1-C4烷氧基，-OCH2COOH或羟基；Q1，R和R2是氢；Q是CH2CO2H以及R4是氨基；或者(I)下式化合物：其中：Q是氢；R3是甲氧基；R4是硝基；R是C1-C4烷基；m是包括0到5的整数；与下式的α-卤代羧酸：????????????????????BrCH2CO2R其中R定义如前；在一种有机溶剂和碱的存在下，在0℃至回流的温度下进行反应，生成式(I)化合物，其中：L，X，Y，m，Q1，n和r的定义如前；R2是氢；以及Q是CH2CO2R；R4是硝基；或者(J)步骤(I)的产物与一脱酯化试剂在标准反应条件下进行反应，接着用一氢化试剂和氢一起进行反应，反应在标准条件下进行，生成式(I)化合物，其中：L，X，Y，m，Q1，n和r的定义如前；R，R2是氢；以及Q是CH2CO2R；R4是氨基；(K)将(B)、(F)、(H)或(J)步骤的产物与硫光气进行反应，以提供相应的化合物其中R2或R4是异硫氰基，当需要其盐时，将式(I)的化合物，用已知的方法，与一种制剂进行反应，以制备作为药学上可接受的盐的钾、钠、锂、铵、钙、镁或氢氯酸的加合物；和当需要其配合物时，将式(I)的化合物与选自La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm，Yb，Lu，Y和Sc的放射性金属或金属离子反应，以制备此化合物与所述金属离子的配合物。