[发明专利]大环双官能螯合剂及其配合物和抗体共轭物的制备方法

权利要求书

1.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其配合物的方法，其中：

L为式(A)的连接基团

X＝Y＝H；m＝0-5；n＝r＝0；

每个Q分别是氢或(CHR⁵)_pCO₂R；

Q¹是氢或CO₂R；

每个R分别是氢或C₁-C₄烷基；条件是：Q和Q¹总和中至少两个必须不是氢，以及当Q¹是氢时，R³必须不是氢；

每个R⁵分别是氢或C₁-C₄烷基；

p＝1或2；

R²是氢、硝基、氨基、异硫氰酸根合、脲氨基、硫代脲氨基、马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或羧基；

R³是C₁-C₄烷氧基、-OCH₂CO₂H、羟基或氢；

R⁴是氢、硝基、氨基、异硫氰酸根合、脲氨基、硫代脲氨基、马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或羧基；

条件是：R²和R⁴不能两个都是氢，但R²和R⁴中的一个必须是氢；该方法包括下列步骤中的任何一个：

(A)下式的化合物：其中：

Q¹是CO₂R；Q是氢；R²是硝基；R³和R⁴是氢；

R是C₁-C₄烷基；

m是包括0到5的整数；与下式的α-卤代羧酸酯：

          BrCH₂CO₂R

其中R是C₁-C₄烷基；在一种有机溶剂和碱的存在下，在0℃到回流的温度下进行反应，生成式(I)化合物，其中：

L，X，Y，m，Q¹，n和r的定义如前；

R³，R⁴是氢；

R是C₁-C₄烷基；Q是CH₂CO₂R；以及

R²是硝基；或者

(B)步骤(A)的产物与氢化试剂和氢一起在标准反应条件下进行反应，生成式(I)化合物，其中：

L，X，Y，m，Q¹，n和r的定义如前；

R³，R⁴是氢；Q是CH₂CO₂R；

R是C₁-C₄烷基；以及

R²是氨基；或者

(C)步骤(B)的产物与一脱酯化试剂进行反应，生成式(I)化合物，其中；

L，X，Y，m，Q¹，n和r的定义如前；

R³，R⁴是氢；Q是CH₂CO₂R；

R是氢；以及

R²是氨基；或者

(D)如上定义的式(V)化合物与下式的旋光活性的α-苯磺酸酯进行反应

其中R和R⁵定义如前，生成式(I)化合物，其中：

L，X，Y，m，Q¹，R⁵，n和r的定义如前；

R³和R⁴是氢；Q是CH₂CO₂R；

R是C₁-C₄烷基；以及

R²是硝基；或者

(E)步骤(D)的产物与氢化试剂和氢一起在标准反应条件下进行反应，生成式(I)化合物，其中：

L，X，Y，m，Q¹，R⁵，n和r的定义如前；

R³和R⁴是氢；Q是CH₂CO₂R；

R是C₁-C₄烷基；以及

R²是氨基；或者

(F)步骤(E)的产物与一脱酯化试剂进行反应，生成式(I)的化合物，其中：

L，X，Y，m，Q¹，R⁵，n和r的定义如前；

R³、R⁴和R是氢；以及Q是CH₂CO₂R；

R²是氨基；或者

(G)下式化合物：其中：

R³是C₁-C₄烷氧基，-OCH₂COOH或OH；R⁴是硝基；Q是氢；

m是包括0到5的整数；与下式的α-卤代羧酸：

            BrCH₂CO₂H在一种有机溶剂和碱的存在下，在0℃到回流的温度下进行反应，生成式(I)化合物，其中：

L，X，Y，m，n和r的定义如前；R³是C₁-C₄烷氧基，-OCH₂COOH或羟基；

Q¹和R²是氢；Q是CH₂CO₂H以及

R⁴是硝基；或者

(H)步骤(G)的产物与氢化试剂和氢一起在标准反应条件下进行反应，生成式(I)化合物，其中：

L，X，Y，m，n和r的定义如前；R³是C₁-C₄烷氧基，-OCH₂COOH或羟基；

Q¹，R和R²是氢；Q是CH₂CO₂H以及

R⁴是氨基；或者

(I)下式化合物：其中：

Q是氢；R³是甲氧基；R⁴是硝基；

R是C₁-C₄烷基；

m是包括0到5的整数；与下式的α-卤代羧酸：

                    BrCH₂CO₂R

其中R定义如前；在一种有机溶剂和碱的存在下，在0℃至回流的温度下进行反应，生成式(I)化合物，其中：

L，X，Y，m，Q¹，n和r的定义如前；

R²是氢；以及Q是CH₂CO₂R；

R⁴是硝基；或者

(J)步骤(I)的产物与一脱酯化试剂在标准反应条件下进行反应，接着用一氢化试剂和氢一起进行反应，反应在标准条件下进行，生成式(I)化合物，其中：

L，X，Y，m，Q¹，n和r的定义如前；

R，R²是氢；以及Q是CH₂CO₂R；

R⁴是氨基；

(K)将(B)、(F)、(H)或(J)步骤的产物与硫光气进行反应，以提供相应的化合物其中R²或R⁴是异硫氰基，

当需要其盐时，将式(I)的化合物，用已知的方法，与一种制剂进行反应，以制备作为药学上可接受的盐的钾、钠、锂、铵、钙、镁或氢氯酸的加合物；和

当需要其配合物时，将式(I)的化合物与选自La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm，Yb，Lu，Y和Sc的放射性金属或金属离子反应，以制备此化合物与所述金属离子的配合物。