[发明专利]制备抗血胆固醇过多的四唑化合物的方法

摘要

下式化合物是新的可抑制胆甾醇生物合成的抗高胆甾醇血剂。本发明揭示了其中间体及其制备方法。式中各符号的定义详见说明书。

主权项

1、制备式Ⅰ化合物的方法，式中R1和R4各自独立地代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，R2、R3、R5和R6各自独立地代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，tet为n为0至2的整数，A为R7为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基(低级)烷基或(2-甲氧基乙氧基)甲基，X为-OH或=0R8为氢、可水解的酯基或可形成的无毒性、可药用的盐的阳离子，该方法包括：(a)使下式化合物(式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义同上)与一当量或两当量的三苯基正膦亚基乙醛反应，生成下式化合物：(式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义同上，n为1或2)；(b)使步骤(a)的起始化合物或最终产物与乙酰乙酸酯的二价阴离子反应，生成下式化合物，(式中R1-R7的定义同上，R9为可水解的酯基，n为0-2)(c)通过使步骤(b)的酸酯与三取代烷基硼反应，再与硼氢化钠反应，然后与甲醇反应，将其还原，(d)在有机溶剂中通过碱水解使作为成酯官能团的R9解离，得到R9为O-M+的式Ⅰ化合物，其中M+是一种阳离子，(e)将步骤(d)的产物酸化，得到R9为氢的式Ⅰ化合物，以及(f)通过用碳化二亚胺在惰性有机溶剂中将羧基活化，使步骤(e)的产物环化，生成A为内酯的式Ⅰ化合物，或如必要，将A为氢或内酯的式Ⅰ异构体化合物按常规方法进行分离提纯，得式(Ⅰ)纯的对映异构体化合物。