[发明专利]钉合且缝合的多肽及其用途

摘要

本发明提供了式(I)和(VI)的钉合多肽：及其盐；其中基团；R1a,R1b,R1c,R2a,R3a,R2b,R3b,R4a,R4b,RA,RZ,L1a,L1b,L2,L3,XAA,v,w,p,m,s,n,t和q如本文中定义。本发明进一步提供了从未钉合多肽前体制备创造性钉合多肽的方法。本发明进一步提供了包含式(I)或(VI)的钉合多肽的药物组合物，以及使用钉合肽的方法。本发明还提供了在闭环复分解后的钉合物修饰。

主权项

1.式(I)的多肽：或其药学可接受盐；其中：的每个情况独立表示单键或双键；R¹的每个情况独立是氢；酰基；取代或未取代的C_1‑6烷基；或氨基保护基；R^2a和R^2b各自独立是取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的杂烷基(heteroalkyl)；取代或未取代的碳环基(carbocyclyl)；取代或未取代的杂环基(heterocyclyl)；R^3a和R^3b各自独立是取代或未取代的亚烷基(alkylene)；未取代的杂亚烷基；取代或未取代的碳环烯(carbocyclylene)；或取代或未取代的杂环烯(heterocyclylene)；或任选地R^2a和R^3a连接以形成环；或任选地R^2b和R^3b连接以形成环；L₁独立是键、取代或未取代的C_1‑10亚烷基或–C(＝O)OR^L1–；L₂独立是键、取代或未取代的C_1‑10亚烷基或–C(＝O)OR^L2–；只要在R^2a和R^3a或R^2b和R^3b都不形成环时，L₁是–C(＝O)OR^L1–或L₂是–C(＝O)OR^L1–；R^L1和R^L2各自独立任选是取代的C_1‑10亚烷基；R_A独立是–R_C、–OR_C、–N(R_C)₂或–SR_C，其中R_C的每个情况独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族(heteroaliphatic)；芳基；杂芳基；酰基；树脂；羟基、氨基、或硫醇保护基；或两个R_C基团一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；R_B独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；氨基保护基；任选地通过接头连接的标记物，其中所述接头选自环状或无环、分支或不分支的亚烷基；环状或无环、分支或不分支的亚烯基；环状或无环、分支或不分支的亚炔基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烷基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烯基；环状或无环、分支或不分支的杂亚炔基；亚芳基；杂亚芳基；或亚酰基(acylene)；或R_A和R_B一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；X_AA的每个情况独立是氨基酸；m独立是2‑6的整数；p和n的每个情况独立是0或1‑100的整数；以及q独立是1‑10的整数。