[发明专利]一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺

摘要

本发明公开了一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺，过程为：在氩气氛围及0～60℃下，将金属M络合物与手性配体L*加入到溶剂A中，搅拌反应0.5～6小时，制得催化剂[M]/L*，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd；向高压釜中加入(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲酮、上述制备的催化剂[M]/L*、溶剂B及碱，于0～100℃温度和0.1～10.0MPa的氢气压力下反应2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、脱溶，制得(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇，即为贝他斯汀药物中间体。与传统的手性拆分法制备(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇的工艺相比，该方法具有催化剂用量低，收率及ee值高等特点，且反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。

主权项

1.一种如式(III)所示的贝他斯汀药物中间体(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：1)在氩气氛围及0℃～60℃的反应温度下，将金属M络合物与手性配体L^*依次加入到溶剂A中，搅拌反应0.5～6小时，制得金属M络合物与手性配体L^*配位结合的催化剂[M]/L^*，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd；2)向高压釜中依次加入式(II)所示的(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲酮、步骤1)所得催化剂[M]/L^*、溶剂B及碱，于0℃～100℃温度以及0.1～10.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、脱溶，制得式(III)所示的(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇；具体反应路线如下：所述的手性配体L^*的化学结构式如通式(1)或通式(2)所示：通式(1)中：R¹和R²各自独立的选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、芳基或杂环芳基；R³为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；Y为(CH₂)_n，其中n为1～6的整数；通式(2)中：R¹和R²各自独立的选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、芳基或杂环芳基；R³为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；R⁴为C1～C6的烷基、芳基、杂芳基或氢。