[发明专利]一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺

说明书

本发明公开了一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺，过程为：在氩气氛围及0～60℃下，将金属M络合物与手性配体L^*加入到溶剂A中，搅拌反应0.5～6小时，制得催化剂[M]/L^*，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd；向高压釜中加入(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲酮、上述制备的催化剂[M]/L^*、溶剂B及碱，于0～100℃温度和0.1～10.0MPa的氢气压力下反应2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、脱溶，制得(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇，即为贝他斯汀药物中间体。与传统的手性拆分法制备(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇的工艺相比，该方法具有催化剂用量低，收率及ee值高等特点，且反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种贝他斯汀中间体的制备工艺。

背景技术

苯磺酸贝他斯汀(bepotastine besilate)，化学名为4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶丁酸单苯磺酸盐，结构如式(I)所示。它是由日本Tanabe Seiyaku公司和Ube Industries公司联合开发并于2000年7月和2002年1月先后被批准用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病引起的瘙痒症和神经性耳鸣，商品名为Talion。2009年8月，ISTA制药公司获FDA批准生产苯磺酸贝他斯汀滴眼液，商品名Bepreve，用于治疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒(Exp.Eye Res.2010,91,85；Folia Pharmacol.Jpn.1997,110,19；J.Dermatol.Sci.2003,32,237.)。研究发现S构型的苯磺酸贝斯他汀要比R构型的对映异构体具有更高的药效活性，且毒副作用更小(JP10-237070或JP1998237970)。本品对组胺H1受体具有选择性的结合抑制作用，同时具有稳定肥大细胞功能的能力，作用迅速且选择性强，无其他抗过敏药的镇静不良反应，疗效好，临床应用前景广阔(Clin Ophthalmol,2014,8,1495-1505.)。

原研公司Tanabe Seiyaku和Ube Industries在专利JP 1998237070、JP2000198784和WO 9829409公布了通过外消旋拆分法制备(S)-贝他斯汀合成路线。苯磺酸贝他斯汀的工艺合成关键在于构建(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇(III)，而手性拆分是目前工业化生产的主流方法(WO2008153289)。拆分副产物R构型异构体成为废弃品，导致整条路线生产成本增高，三废排放量增多。鲁南制药集团有限公司报道了利用不对称催化氢化合成贝他斯汀的路线(中国医药工业杂志,2006,37,726-727)，他们以(S)-[Ru(BINAP)Cl₂]₂(NEt₃)作为手性催化剂，经(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(II)的不对称氢化得到(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇(III)，ee值达98.5％。虽然此路线避免了手性拆分这一工序，但是由于催化剂效率较差，TON仅为186，且催化剂对空气敏感，严重限制了其在工业制药上的应用。宜昌人福药业有限责任公司开发了一条不对称氢转移法合成贝他斯汀的方法(CN106938995A)。该法利用(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮氮氧化物为起始原料，经不对称氢转移法还原成(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇-N-氧化物，最后再经过一次还原制得贝他斯汀中间体(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇，产物收率达到95％，ee值为92％。不对称氢转移过程中使用的催化剂用量较大，TON仅为20，路线十分繁琐，生产成本大幅度提高，使得难以在工业规模上应用。目前国内还没有厂家规模化生产苯磺酸贝他斯汀原料药产品，主要依靠进口。因此，开发一条具有工业化应用前景的苯磺酸贝他斯汀关键中间体(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇的不对称合成新工艺具有很高的社会效益和经济效益。

发明内容