[发明专利]一种利用微通道模块化反应装置合成棕榈酰六肽的方法

摘要

本发明公开了利用微通道模块化反应装置合成棕榈酰六肽的方法，其具体步骤如下：将活化的Boc‑Pro‑OH和H‑Gly‑OPg分别用计量泵通入第一微结构反应器反应，继而通过第二微结构反应器水洗萃取除杂，收集有机相得到Boc‑Pro‑Gly‑OPg；将Boc‑Pro‑Gly‑OPg和TFA分别用计量泵通入第三微结构反应器反应，得到二肽H‑Pro‑Gly‑OPg。重复以上操作，依肽序分别将剩余氨基酸及棕榈酰接入，得到Polmitoyl‑Val‑Gly‑Val‑Ala‑Pro‑Gly‑OPg。最后脱除C端保护基，经液相色谱纯化制备得到棕榈酰六肽。该方法氨基酸原料、偶联试剂及有机溶剂消耗大大减少，成本大大降低，三废排放量少，工艺绿色环保，产率高，可适合大规模生产。

主权项

1.一种利用微通道模块化反应装置合成棕榈酰六肽的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将活化后的Boc‑Pro‑OH、缩合试剂和有机溶剂三者形成的混合液，与H‑Gly‑OPg、DIEA和有机溶剂三者形成的混合液，分别同时泵入微通道模块化反应装置中的第一微结构反应器中进行氨基酸之间的缩合反应，15～40℃下停留时间4～20min；将第一微结构反应器流出液，与碳酸钠水溶液分别同时泵入到微通道模块化反应装置中的第二微结构反应器中进行洗涤，15～40℃下停留时间8～12min，洗涤后的流出液在静置分液装置中静置分层，保留有机层；将有机层，与TFA分别同时泵入微通道模块化反应装置中的第三微结构反应器中进行脱Boc保护的反应，15～40℃下停留时间5～15min；将第三微结构反应器的流出液用碳酸钠水溶液中和，中和后静置分液，保留有机层I；(2)将活化后的Boc‑Ala‑OH替换步骤(1)中的Boc‑Pro‑OH，将步骤(1)得到的有机层I替换步骤(1)中所述的H‑Gly‑OPg、DIEA和有机溶剂三者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到有机层II；(3)将活化后的Boc‑Val‑OH替换步骤(1)中的Boc‑Pro‑OH，将步骤(2)得到的有机层II替换步骤(1)中所述的H‑Gly‑OPg、DIEA和有机溶剂三者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到有机层III；(4)将活化后的Boc‑Gly‑OH替换步骤(1)中的Boc‑Pro‑OH，将步骤(3)得到的有机层III替换步骤(1)中所述的H‑Gly‑OPg、DIEA和有机溶剂三者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到有机层IV；(5)将活化后的Boc‑Val‑OH替换步骤(1)中的Boc‑Pro‑OH，将步骤(4)得到的有机层IV替换步骤(1)中所述的H‑Gly‑OPg、DIEA和有机溶剂三者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程，得到有机层V，即为H‑Val‑Gly‑Val‑Ala‑Pro‑Gly‑OPg；(6)将活化后的棕榈酸，与步骤(5)得到的有机层V分别同时泵入微通道模块化反应装置中的第一微结构反应器中进行缩合反应，15～40℃下停留时间4～20min；将第一微结构反应器流出液，与碳酸钠水溶液分别同时泵入到微通道模块化反应装置中的第二微结构反应器中进行洗涤，15～40℃下停留时间8～12min，得到全保护的棕榈酰六肽Polmitoyl‑Val‑Gly‑Val‑Ala‑Pro‑Gly‑OPg；(7)将步骤(6)得到的全保护的棕榈酰六肽Polmitoyl‑Val‑Gly‑Val‑Ala‑Pro‑Gly‑OPg进行切割Pg得到粗肽，并将粗肽经液相色谱进行制备纯化，得到棕榈酰六肽。