[发明专利]适用作RET抑制剂的化合物

摘要

本发明涉及充当RET(在转染期间重排)激酶酶活性的抑制剂的式I化合物：其中HET、键a、b、c和d、X1、X2、X3、X4、R2和R3各自如本文所定义。本发明也涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物、以及它们治疗增生性病症诸如癌症以及其中牵涉RET激酶活性的其他疾病或疾患的用途。

主权项

1.一种具有以下显示的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：/n /n其中：/nHET选自以下中的一者：/n /n其中表示连接点；/nR₁选自氢、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：/n-L-Y-Q/n其中：/nL是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-5C)亚烷基；/nY是不存在的，或是O、S、SO、SO₂、N(R_a)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_a)、N(R_a)C(O)、N(R_a)C(O)N(R_b)、N(R_a)C(O)O、OC(O)N(R_a)、S(O)₂N(R_a)或N(R_a)SO₂，其中R_a和R_b各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且/nQ是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NR_cR_d、OR_c、C(O)R_c、C(O)OR_c、OC(O)R_c、C(O)N(R_d)R_c、N(R_d)C(O)R_c、S(O)_yR_c(其中y是0、1或2)、SO₂N(R_d)R_c、N(R_d)SO₂R_c、Si(R_d)(R_c)R_e或(CH₂)_zNR_dR_c(其中z是1、2或3)；其中R_c、R_d和R_e各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或R_c和R_d可加以连接以使得连同它们所连接的氮原子一起，它们形成任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4-7元杂环：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或/nQ任选被具有下式的基团取代：/n-L₁-L_Q1-Z₁/n其中：/nL₁是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；/nL_Q1是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO₂、N(R_f)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_f)、N(R_f)C(O)、N(R_g)C(O)N(R_f)、N(R_f)C(O)O、OC(O)N(R_f)、S(O)₂N(R_f)或N(R_f)SO₂，其中R_f和R_g各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且/nZ₁是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z₁任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NR_hR_i、OR_h、C(O)R_h、C(O)OR_h、OC(O)R_h、C(O)N(R_i)R_h、N(R_i)C(O)R_h、S(O)_yR_h(其中y是0、1或2)、SO₂N(R_i)R_h、N(R_i)SO₂R_h或(CH₂)_zNR_iR_h(其中z是1、2或3)；其中R_h和R_i各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；/nR_1a和R_1b各自选自H、(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；/nW选自O、S或NR¹，其中R¹选自H或(1-2C)烷基；/n键a、b、c和d独立地选自单键或双键；/nX₁和X₂在键a是双键时各自独立地选自N或CR_j，或在键a是单键时各自独立地选自NR_k或CR_jR_k；/n其中/nR_j选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)R_j1、C(O)OR_j1、OC(O)R_j1、C(O)N(R_j2)R_j1、N(R_j2)C(O)R_j1、S(O)_yR_j1(其中y是0、1或2)、SO₂N(R_j2)R_j1、N(R_j2)SO₂R_j1或(CH₂)_zNR_j1R_j2(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；/nR_k和R_j独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且/nR_j1和R_j2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；/nX₃在键b是双键时选自N或CR_l，或在键b是单键时选自NR_m或CR_lR_m；其中/nR_l选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)R_l1、C(O)OR_l1、OC(O)R_l1、C(O)N(R_l2)R_l1、N(R_l2)C(O)R_l1、S(O)_yR_l1(其中y是0、1或2)、SO₂N(R_l2)R_l1、N(R_l2)SO₂R_l1或(CH₂)_zNR_l2R_l1(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；/nR_l和R_m独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且/nR_l1和R_l2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；/nX₄在键d是双键时选自N或CR_n，或在键d是单键时选自NR_o或CR_nR_o；/n其中/nR_n选自氢、卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)R_n1、C(O)OR_n1、OC(O)R_n1、C(O)N(R_n2)R_n1、N(R_n2)C(O)R_n1、S(O)_yR_n1(其中y是0、1或2)、SO₂N(R_n2)R_n1、N(R_n2)SO₂R_n1或(CH₂)_zNR_n1R_n2(其中z是1、2或3)；其中所述(1-4C)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、(1-2C)烷氧基或卤基；/nR_n和R_o独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且/nR_n1和R_n2各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；/nR₂选自氢、(1-4C)烷基或具有下式的基团：/n-L₂-Y₂-Q₂/n其中：/nL₂是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；/nY₂是不存在的，或是C(O)、C(O)O、C(O)N(R_p)，其中R_p选自氢或(1-4C)烷基；并且/nQ₂是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q₂任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NR_qR_r、OR_q，其中R_q和R_r各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；/nR₃选自具有下式的基团：/n-Y₃-Q₃/n其中：/nY₃是C(O)、C(O)N(R_s)、N(R_s)(O)C、C(O)OR_s、OC(O)CR_s、三唑、噁二唑或四唑，其中R_s选自氢或(1-2C)烷基；并且/nQ₃是氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q₃任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NR_tR_u、OR_t，其中R_t和R_u各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或Q₃任选被具有下式的基团取代：/n-L₄-L_Q4-Z₄/n其中：/nL₄是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1-3C)亚烷基；/nL_Q4是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO₂、N(R_v)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_v)、N(R_v)C(O)、N(R_w)C(O)N(R_v)、N(R_v)C(O)O、OC(O)N(R_v)、S(O)₂N(R_v)或N(R_v)SO₂，其中R_v和R_w各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且/nZ₄是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z₄任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NR_xR_y、OR_x、C(O)R_x、C(O)OR_x、OC(O)R_x、C(O)N(R_y)R_x、N(R_y)C(O)R_x、S(O)_yR_x(其中y是0、1或2)、SO₂N(R_y)R_x、N(R_y)SO₂R_x或(CH₂)_zNR_xR_y(其中z是1、2或3)；其中R_x和R_y各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；/n前提是X₁、X₂、X₃或X₄中的仅一者或两者可为N。/n