[发明专利]作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物

摘要

本文提供的是式I化合物:及其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A、B、D、E、X1、X2、X3和X4具有说明书中给出的含义，其是RET激酶的抑制剂并可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或病症。

主权项

1.式I化合物:及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中:X¹是CH、CCH₃、CF、CCl或N；X²是CH、CF或N；X³是CH、CF或N；X⁴是CH、CF或N；其中X¹、X²、X³和X⁴中的0、1或2个是N；A是H、Cl、CN、Br、CH₃、CH₂CH₃或环丙基；B是hetAr¹；hetAr¹是具有1‑3个独立地选自N、S和O的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C6烷基(任选地被1‑3个氟取代)、羟基C1‑C6烷基、氰基C1‑C6烷基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑、(C1‑C4烷氧基)CH₂C(=O)‑、(C1‑C4烷氧基)C(=O)C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、(R^aR^bN)C1‑C6烷基‑、(R^aR^bN)C(=O)C1‑C6烷基‑、(C1‑C6烷基SO₂)C1‑C6烷基、hetCyc^a、hetCyc^aC1‑C6烷基‑和4‑甲氧基苄基；R^a和R^b独立地是H或C1‑C6烷基；hetCyc^a是具有选自N和O的环杂原子的4‑6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C6烷基(任选地被1‑3个氟取代)、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑、二(C1‑C3烷基)NCH₂C(=O)‑、(C1‑C6烷氧基)C(=O)‑或 (C1‑C6烷氧基)CH₂C(=O)‑；D是hetCyc¹、hetCyc²、hetCyc³或hetCyc⁹；hetCyc¹是具有1‑2个独立地选自N和O的环原子的4‑6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1‑C3烷基(任选地被1‑3个氟取代)和OH或所述杂环被C3‑C6环烷叉基环取代或所述杂环被氧代基取代；hetCyc²是具有1‑3个独立地选自N和O的环杂原子的7‑8元桥联杂环，其中所述杂环任选地被C1‑C3烷基取代；hetCyc³是具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的7‑11元杂螺环，其中所述环任选地被C1‑C3烷基取代；hetCyc⁹是具有1‑3个环氮原子的稠合9‑10元杂环，其中杂环任选地被氧代取代；E是(a) 氢，(b) OH，(c) R'R''N(CH₂)_n‑，其中R'是H或C1‑C6烷基，R''是H、C1‑C6烷基或苯基，且n是0或1；(d) 任选地被1‑3个氟取代的C1‑C6烷基，(e) 任选地被1‑3个氟取代的羟基C1‑C6烷基‑，(f) 任选地被1‑3个氟取代的C1‑C6烷氧基，(g)任选地被1‑3个氟取代的羟基C1‑C6烷氧基‑，(h) 任选地被1‑3个氟取代的(C1‑C6烷氧基)羟基C1‑C6烷基‑，(i) (C1‑C6烷基)C(=O)‑，其中所述烷基部分任选地被1‑3个氟取代或所述烷基部分被R'R''N‑或R'R''NCH₂‑取代，其中R'和R''独立地是H或C1‑C6烷基，(j) 任选地被1‑3个氟取代的(羟基C1‑C6烷基)C(=O)‑，(k) (C1‑C6烷氧基)C(=O)‑，(l) (C1‑C6烷氧基)(C1‑C6烷基)C(=O)‑，(m) HC(=O)‑，(n) Cyc¹，(o) Cyc¹C(=O)‑，(p)Cyc¹(C1‑C6烷基)C(=O)‑，其中所述烷基部分任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、氟、C1‑C3烷氧基和R^cR^dN‑，其中R^c和R^d独立地是H或C1‑C6烷基，(q) hetCyc⁴，(r) hetCyc⁴C(=O)‑，(s) hetCyc⁴(C1‑C6烷基)C(=O)‑，(t) hetCyc⁴C(=O)C1‑C6烷基‑，(u) hetCyc⁴C(=O)NR^g‑，其中R^g是H或C1‑C6烷基，(v) Ar²，(w) Ar²C(=O)‑，(x) (Ar²)C1‑C6烷基‑，(y) (Ar²)羟基C2‑C6烷基‑，(z) Ar²(C1‑C6烷基)C(=O)‑，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1‑C6烷基(任选地被1‑3个氟取代)、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、(R^eR^fN)C1‑C3烷基‑和R^eR^fN‑，其中R^e和R^f独立地是H或C1‑C6烷基或所述烷基部分被具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂环取代并且其中杂环任选地被C1‑C6烷基取代，(aa) hetAr²C(=O)‑，(bb) (hetAr²)羟基C2‑C6烷基‑，(cc) hetAr²(C1‑C6烷基)C(=O)‑，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、R^eR^fN‑和(R^eR^fN)C1‑C3烷基‑，其中R^e和R^f独立地是H或C1‑C6烷基或所述烷基部分被具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂环取代，其中杂环任选地被C1‑C6烷基取代，(dd) R¹R²NC(=O)‑，(ee)R¹R²N(C1‑C6烷基)C(=O)‑，其中所述烷基部分任选地被苯基取代，(ff) R¹R²NC(=O)C1‑C6烷基‑，(gg)R¹R²NC(=O)NH‑，(hh) CH₃SO₂(C1‑C6烷基)C(=O)‑，(ii) (C1‑C6烷基)SO₂‑，(jj) (C3‑C6环烷基)CH₂SO₂‑，(kk) hetCyc⁵‑SO₂‑，(ll) R⁴R⁵NSO₂‑，(mm) R⁶C(=O)NH‑，(nn) hetCyc⁶，(oo) hetAr²C1‑C6烷基‑，(pp) (hetCyc⁴)C1‑C6烷基‑，(qq) (C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑，其中所述烷氧基部分任选地被1‑3个氟取代，(rr) (C3‑C6环烷氧基)C1‑C6烷基‑，(ss) (C3‑C6环烷基)C1‑C6烷基‑，其中所述环烷基任选地被1‑2个氟取代，(tt) (R^gR^hN)C1‑C6烷基‑，其中R^g和R^h独立地是H或C1‑C6烷基，(uu) Ar²‑O‑，(vv) (C1‑C6烷基SO₂)C1‑C6烷基‑，(ww)(C1‑C6烷氧基)C(=O)NHC1‑C6烷基‑，(xx) (C3‑C6环烷氧基)C(=O)‑，(yy) (C3‑C6环烷基)SO₂‑，其中所述环烷基任选地被C1‑C6烷基取代，(zz) Ar⁴CH₂OC(=O)‑，(aaa) (N‑(C1‑C3烷基)吡啶酮基)C1‑C6烷基‑，(bbb) (Ar⁴SO₂)C1‑C6烷基‑，和(ccc)(hetAr²)‑O‑；Cyc¹是C3‑C6环烷基，其中(a)所述环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、C1‑C6烷氧基、CN、羟基C1‑C6烷基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑和任选地被1‑3个氟取代的C1‑C6烷基或(b)所述环烷基被苯基取代，其中所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基和CF₃或(c)所述环烷基被具有1‑3个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂芳基环取代，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基和CF₃；Ar²是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C6烷基(任选地被1‑3个氟取代)、C1‑C6烷氧基(任选地被1‑3个氟取代)、CN、具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂环和RⁱR^jN‑，其中Rⁱ和R^j独立地是H或C1‑C6烷基；hetAr²是具有1‑3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5‑6元杂芳基环，其中杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C6烷基(任选地被1‑3个氟取代)、C1‑C6烷氧基(任选地被1‑3个氟取代)、羟基C1‑C6烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑、CN、OH和R'R''N‑，其中R'和R''独立地是H或C1‑C3烷基；hetCyc⁴是(a)具有1‑2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4‑6元杂环，其中所述S任选地被氧化成SO₂，(b)具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的7‑8元桥联杂环，(c)具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的6‑12元稠合双环杂环，其中杂环任选地被一至两个C1‑C6烷基取代基独立地取代或(d)具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的7‑10元螺环杂环，其中所述杂环中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、C1‑C6烷基(任选地被1‑3个氟取代)、C1‑C6烷氧基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6烷基)C(=O)‑、具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂环和苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C6烷基和C1‑C6烷氧基；hetCyc⁵是具有选自O和N的环杂原子的5‑6元杂环；hetCyc⁶是具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5元杂环，其中所述环被氧代取代并且其中所述环还任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和C1‑C6烷基；R¹是H、C1‑C6烷基或(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑；R²是H、C1‑C6烷基(任选地被1‑3个氟取代)、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑(任选地被1‑3个氟取代)、Cyc³、羟基C1‑C6烷基(任选地被1‑3个氟取代)、C1‑C6烷氧基(任选地被1‑3个氟取代)、(C1‑C6烷氧基)C(=O)、hetCyc⁷、Ar³、Ar³C1‑C3烷基‑、羟基C1‑C6烷氧基或(C3‑C6环烷基)CH₂O‑；Cyc³是任选地被1‑2个基团取代的3‑6元碳环，所述基团独立地选自C1‑C6烷氧基、OH和卤素；hetCyc⁷是具有选自O和N的环杂原子的5‑6元杂环，其中所述环任选地被C1‑C6烷基取代；Ar³是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C3烷基(任选地被1‑3个氟取代)和C1‑C3烷氧基；R⁴和R⁵独立地是H或C1‑C6烷基；R⁶是C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑、苯基或hetCyc⁸；hetCyc⁸是具有选自O和N的环杂原子的5‑6元杂环，其中所述杂环任选地被C1‑C6烷基取代；和Ar⁴是任选地被一个或多个卤素取代的苯基。