[发明专利]一种普卡必利的制备方法

摘要

本发明提供了一种普卡必利的制备方法，所述方法以4‑硝基苯甲醛为起始原料，经醛基保护，硝基还原，氨基保护，芳烃氯代，亲核取代，分子内关环，氯代，脱保护，氧化酰胺化合成普卡必利。本方案工艺安全，未使用剧毒试剂，绿色环保，反应中产生的副产物少，提高了收率。

主权项

1.一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：(1)将4‑硝基苯甲醛，乙二醇以及对甲苯磺酸溶于甲苯中，加热回流制备2‑(4‑硝基苯基)‑1,3‑二氧戊环(I)，具体反应如下：(2)将步骤(1)所制得的2‑(4‑硝基苯基)‑1,3‑二氧戊环(I)溶于乙醇中，加入钯碳催化剂，通入氢气反应制备2‑(4‑氨基苯基)‑1,3‑二氧戊环(II)，具体反应如下：(3)将步骤(2)所制得的2‑(4‑氨基苯基)‑1,3‑二氧戊环(II)，溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐，滴加完毕，室温反应制备2‑(4‑乙酰氨基苯基)‑1,3‑二氧戊环(III)，具体反应如下：(4)将步骤(3)所制得的2‑(4‑乙酰氨基苯基)‑1,3‑二氧戊环(III)与N‑氯代丁二酰亚胺反应制备2‑(2‑氯‑4‑乙酰氨基苯基)‑1,3‑二氧戊环(IV)，具体反应如下：(5)将步骤(4)所制得的2‑(2‑氯‑4‑乙酰氨基苯基)‑1,3‑二氧戊环(IV)，乙二醇以及氢氧化钾溶于N,N‑二甲基甲酰胺中反应制备2‑(2‑(2‑羟乙基)‑4‑乙酰氨基苯基)‑1,3‑二氧戊环(V)，具体反应如下：(6)将步骤(5)所制得的2‑(2‑(2‑羟乙基)‑4‑乙酰氨基苯基)‑1，3‑二氧戊环(V)在三氟化硼乙醚催化下分子内关环制备4‑乙酰胺基‑7‑(2‑(1，3‑二氧戊环基))‑2,3‑二氢苯并呋喃(VI)，具体反应如下：(7)将步骤(6)所制得的4‑乙酰胺基‑7‑(2‑(1,3‑二氧戊环基))‑2,3‑二氢苯并呋喃(VI)与N‑氯代丁二酰亚胺溶于N,N‑二甲基甲酰胺中反应制备4‑乙酰胺基‑5‑氯‑7‑(2‑(1，3‑二氧戊环基))‑2,3‑二氢苯并呋喃(VII)，具体反应如下：(8)将步骤(7)所制得的4‑乙酰胺基‑5‑氯‑7‑(2‑(1,3‑二氧戊环基))‑2,3‑二氢苯并呋喃(VII)水解脱保护制备4‑胺基‑5‑氯‑7‑醛基‑2,3‑二氢苯并呋喃(VIII)，具体反应如下：(9)将步骤(8)所制得的4‑胺基‑5‑氯‑7‑醛基‑2,3‑二氢苯并呋喃(VIII)与1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶胺溶于乙腈中，加入叔丁基过氧化氢，碳酸钙，硫酸铜催化氧化酰胺化制备普卡必利(IX)，具体反应如下：