[发明专利]一种普卡必利的制备方法

权利要求书

1.一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：

(1)将4-硝基苯甲醛，乙二醇以及对甲苯磺酸溶于甲苯中，加热回流制备2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(I)，具体反应如下：

(2)将步骤(1)所制得的2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(I)溶于乙醇中，加入钯碳催化剂，通入氢气反应制备2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环(II)，具体反应如下：

(3)将步骤(2)所制得的2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环(II)，溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐，滴加完毕，室温反应制备2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(III)，具体反应如下：

(4)将步骤(3)所制得的2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(III)与N-氯代丁二酰亚胺反应制备2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(IV)，具体反应如下：

(5)将步骤(4)所制得的2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(IV)，乙二醇以及氢氧化钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应制备2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(V)，具体反应如下：

(6)将步骤(5)所制得的2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1，3-二氧戊环(V)在三氟化硼乙醚催化下分子内关环制备4-乙酰胺基-7-(2-(1，3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)，具体反应如下：

(7)将步骤(6)所制得的4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)与N-氯代丁二酰亚胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应制备4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1，3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VII)，具体反应如下：

(8)将步骤(7)所制得的4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VII)水解脱保护制备4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)，具体反应如下：

(9)将步骤(8)所制得的4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺溶于乙腈中，加入叔丁基过氧化氢，碳酸钙，硫酸铜催化氧化酰胺化制备普卡必利(IX)，具体反应如下：

2.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 1） 中4-硝基苯甲醛，乙二醇以及对甲苯磺酸的摩尔比为1：1～1.2:1～1.2，加热回流时间为12h。

3.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 3） 中2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环与乙酸酐摩尔比为1:1～1.1。

4.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 4） 中2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为5h～7h。

5.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 5） 中2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环、乙二醇和氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2：1.3～1.5，反应温度为70℃～90℃，反应时间为4h～6h。

6.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 7） 中4-乙酰胺基-7-(2-(1，3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)与N-氯代丁二酰亚胺摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为4h～6h。

7.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 9） 中4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺摩尔比为1:1～1.1，叔丁基过氧化氢与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺质量比为2.6～3:1。