[发明专利]一种甲磺酸达比加群酯的提纯方法

摘要

本发明公开了一种甲磺酸达比加群酯的提纯方法，该包括以下步骤：将粗品和乙醇水溶液混合，30~35℃下超声将粗品溶解，过滤取滤液；在35~40℃下，将滤液放入夹层反应器中，以500~600rad/min的速度进行机械搅拌，加2.5水合物，冰水浴下搅拌反应，以50~55μl/min的速度以蠕动泵的形式添加甲基叔丁基醚、氯化钠和乙酸异丙酯的混合物A，添加结束后保持反应，过滤用乙醚和水饱和的乙酸异丙酯的混合液清洗，取滤饼，干燥；过程中控温、控量，具有提高纯度的优点。

主权项

1.一种甲磺酸达比加群酯的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：取达比加群酯和甲磺酸以摩尔比1∶1.0～1.2在丙酮中制备得到的甲磺酸达比加群酯粗品，加入乙醇水溶液，30～35℃下超声将粗品溶解，用0.22μm有机过滤膜过滤取滤液；按质量计，甲磺酸达比加群酯粗品和乙醇水溶液的用量比为1∶3.5～4.0，乙醇水溶液中乙醇和水的含量分别为50～75wt％和25～50wt％；在35～40℃下，将滤液放入夹层反应器中，以500～600rad/min的速度进行机械搅拌，加入甲磺酸达比加群酯的2.5水合物，搅拌条件下2min内向夹层反应器的夹层中加入冰水浴，搅拌反应8～10min，以50～55μl/min的速度以蠕动泵的形式添加甲基叔丁基醚、氯化钠和乙酸异丙酯的混合物A，添加结束后保持反应90～100min，过滤用清洗液清洗2～3次，取滤饼，于20～35℃下晾至表面无溶剂，得到甲磺酸达比加群酯的2.5水合物，将滤饼在45～50℃下干燥至恒重得到甲磺酸达比加群酯的晶型I；按质量计，对应的甲磺酸达比加群酯粗品、甲磺酸达比加群酯的2.5水合物和混合物A的用量比为1∶0.06～0.08∶8～10，混合物A中甲基叔丁基醚、氯化钠和乙酸异丙酯的含量分别为86～89wt％、1～2wt％和10～12wt％；清洗液包括1.5～2.0wt％的乙醚和98.0～98.5wt％的水饱和的乙酸异丙酯，按质量计清洗时每次使用的清洗液为甲磺酸达比加群酯粗品的3.5～4.0倍；所述甲磺酸达比加群酯的2.5水合物通过以下方法制备得到：取纯度高于99％的甲磺酸达比加群酯，加入异丙醇水溶液，30～35℃下超声将粗品溶解，用0.22μm有机过滤膜过滤取滤液，将滤液放入玛瑙研钵内并加入聚甲基丙烯酸甲酯粉，10～15℃下研磨至溶剂挥干即得；按质量计，纯度高于99％的甲磺酸达比加群酯、异丙醇水溶液和聚甲基丙烯酸甲酯粉的用量比为1∶5.5～6.0∶0.05～0.06；异丙醇水溶液中异丙醇和水的含量分别为80～85wt％和15～20wt％。