[发明专利]一种甲磺酸达比加群酯的提纯方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸达比加群酯的提纯方法，该包括以下步骤：将粗品和乙醇水溶液混合，30~35℃下超声将粗品溶解，过滤取滤液；在35~40℃下，将滤液放入夹层反应器中，以500~600rad/min的速度进行机械搅拌，加2.5水合物，冰水浴下搅拌反应，以50~55μl/min的速度以蠕动泵的形式添加甲基叔丁基醚、氯化钠和乙酸异丙酯的混合物A，添加结束后保持反应，过滤用乙醚和水饱和的乙酸异丙酯的混合液清洗，取滤饼，干燥；过程中控温、控量，具有提高纯度的优点。

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸达比加群酯的提纯方法。

背景技术

达比加群酯(dabigatran etexilate)是一种双前药，在体内转化为具有抗凝血活性的达比加群(dabigatran)。为了提高药物的水溶性，通常制成达比加群酯加成盐的形式。目前市售胶囊的药用成分是甲磺酸达比加群酯(dabigatran etexilate mesylate)。甲磺酸达比加群酯的中文化学名为2-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，甲磺酸达比加群酯的英文化学名为ethyl3-[[[2-[[[4-[[[(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl]phenyl]amino]methyl]-1-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl](pyridine-2-yl)amino]propionate methanesulfonate，分子式为C₃₄H₄₁N₇O₅·CH₄O₃S，分子量为723.86。

达比加群(dabigatran)最早公开于WO98/37075中，后由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研制开发，于2008年4月首次在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，药用成分为甲磺酸达比加群酯。该药是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，2008年在欧盟获准用于全髋或全膝关节置换手术术后静脉血栓的预防。该药物口服后在体内释放出达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

药物的特殊性要求其高纯度，因此研发出一种提高纯度的提纯方法具有一定的生产应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲磺酸达比加群酯的提纯方法，具有提高纯度的优点。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种甲磺酸达比加群酯的提纯方法，包括以下步骤：

取达比加群酯和甲磺酸以摩尔比1:1.0~1.2在丙酮中制备得到的甲磺酸达比加群酯粗品，加入乙醇水溶液，30~35℃下超声将粗品溶解，用0.22μm有机过滤膜过滤取滤液；按质量计，甲磺酸达比加群酯粗品和乙醇水溶液的用量比为1:3.5~4.0，乙醇水溶液中乙醇和水的含量分别为50~75wt%和25~50wt%；