[发明专利]咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种通式I所示的新的具有RORγt活性调节作用的咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法，还公开了该咔唑酰胺类衍生物或其盐在制备治疗与RORγt相关疾病的药物中的用途。实验结果显示，本发明的咔唑酰胺类衍生物或其盐能有效调节RORγt蛋白受体活性，从而调控Th17细胞的分化和IL‑17的产生，进一步作为治疗RORγt介导的相关疾病的治疗药物，尤其适用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘和各种癌症等相关疾病。

主权项

1.通式I所示的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其中：A表示苯基、杂芳基、脂肪杂环基或脂肪环烷基；B表示苯基或杂芳基；R1任选自氢、卤素、氰基、C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素取代的C1‑C6烷氧基、C3‑C8环烷氧基、卤素取代的C3‑C8环烷氧基、C3‑C8杂环烷氧基、C1‑C3烷氧基取代的C1‑C3烷基、杂环基、杂环氧基、C2‑C6烯基、‑(CH2)nOH、‑C(O)Ra、‑(CH2)nNRa1Ra2、‑(CH2)nC(O)ORa、‑C(O)NRa1Ra2；R2任选自氢、卤素、氰基、C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素取代的C1‑C6烷氧基、C1‑C3烷氧基取代的C1‑C3烷基、C2‑C6烯基、‑(CH2)nOH、‑C(O)Ra、‑(CH2)nNRa1Ra2、‑(CH2)nC(O)ORa、‑C(O)NRa1Ra2；R3选自氢、C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基取代的C1‑C3烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基取代的C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基、苯基取代的C1‑C3烷基、取代苯基取代的C1‑C3烷基、杂芳基取代的C1‑C3烷基、取代杂芳基取代的C1‑C3烷基；R4选自氢、C1‑C3烷基、卤素取代的C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基取代的C1‑C3烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基取代的C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基；R5、R6各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、C1‑C3烷基、羟基或C1‑C3烷氧基取代的C1‑C3烷基、卤素取代的C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、卤素取代的C1‑C3烷氧基、C3‑C6环烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基，且R5、R6也可以连接成C3‑C6环；R7任选自氢、卤素、氰基、C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6氧或氮杂环烷基、C1‑C6烷氧基、卤素取代的C1‑C6烷氧基、C1‑C3烷氧基取代的C1‑C3烷基、杂环基、杂环氧基、C2‑C6烯基、‑(CH2)nOH、‑C(O)Ra、‑(CH2)nNRa1Ra2、‑(CH2)nC(O)ORa、‑C(O)NRa1Ra2；Y选自共价键、‑NRa‑、‑O‑、‑CRa1Ra2‑、‑C(O)NRa‑；R8选自羟基、C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷基、羟基或C1‑C3烷氧基取代的C1‑C3烷基、C2‑C6烯基、‑(CH2)nNRa1Ra2、‑NHC(O)CH3；Z选自O、NRa；Ra、Ra1、Ra2各自独立地选自氢、C1‑C3烷基或卤素取代的C1‑C3烷基；m、r、t、n、s各自独立地选自0～2中的任一整数值。